一种针对整合素β6的抗体-药物偶联物，经优化后可用于膀胱内给药以治疗非肌层浸润性膀胱癌 开放获取

《Molecular Cancer Therapeutics》：An Integrin β6–Targeted Antibody–Drug Conjugate Optimized for Intravesical Delivery to Treat Non–Muscle-Invasive Bladder Cancer Open Access

　　

摘要

非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）占所有新诊断膀胱癌病例的75%。尽管出现了新的治疗方法，试图替代已经使用40多年的卡介苗（BCG），但NMIBC患者的疾病复发率仍然很高。整合素是一大类细胞表面受体，参与细胞粘附、运动和细胞分裂等关键生物过程。整合素β-6（IB6）因其在正常成人上皮组织中的表达有限而在实体肿瘤中表达水平升高，因此成为了一个具有临床意义的目标。目前，IB6正在肺癌治疗中通过抗体-药物偶联物（ADC）sigvotatug vedotin进行积极测试。在这项研究中，我们介绍了PF-08052667，这是一种针对IB6的ADC，经过优化后可通过膀胱内给药用于NMIBC患者。PF-08052667利用了NMIBC肿瘤中IB6的高表达和一致性，以实现有效的ADC内化。在PF-08052667中，平均有8个单甲基auristatin E分子通过一个葡萄糖醛酸苷连接剂连接到一种针对IB6的人源化IgG1抗体上，这种连接剂已被证明能在体外增强疗效。当在膀胱预处理后给药时，PF-08052667的疗效得到了进一步优化，这改善了ADC向膀胱组织的输送。高效的PF-08052667与膀胱预处理的结合在体内显示出更强的疗效，同时保持了最小的全身暴露和没有全身毒性。总体而言，这些结果使PF-08052667成为一种潜在的首创ADC，专为膀胱内给药而优化，并支持在正在进行的I期试验中进一步评估其安全性和疗效（NCT07206225），该试验针对对BCG无反应和曾接受BCG治疗的NMIBC患者。