通过LZK抑制AKT激活可限制食管癌和头颈部癌症的肿瘤生长 开放获取

《Molecular Cancer Therapeutics》：Suppression of AKT Activation Through LZK Inhibition Limits Tumor Growth in Esophageal and Head and Neck Cancers Open Access

　　

摘要

食管鳞状细胞癌（ESCC）是全球最致命的癌症之一，因其具有侵袭性且人们对其致癌驱动因素了解不足，这限制了治疗选择。大约60%的ESCC病例存在MAP3K13的扩增/过表达，MAP3K13编码激酶LZK。我们发现，MAP3K13扩增的ESCC对LZK具有治疗依赖性，通过小分子抑制其催化功能可以降低MAP3K13扩增的ESCC细胞的存活能力。在新描述的LZK抑制剂口服治疗下，LZK的抑制能够抑制MAP3K13扩增的ESCC患者来源的异种移植小鼠的肿瘤生长。我们发现LZK对于维持ESCC和头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中的AKT激活是必需的，LZK的耗竭、降解或使用LZK抑制剂GNE-3511或改进的抑制剂可以抑制AKT激活。表达LZK耐药突变体可以恢复AKT激活，表明这种抑制作用是针对LZK的。在细胞中，AKT和LZK共定位并相互作用，LZK在体外增强了AKT在S473和T450位的磷酸化。这种AKT磷酸化模式反映了LZK的非催化支架功能，因为LZK抑制剂并未抑制AKT激活，而LZK激酶失活的突变体反而促进了AKT激活。AKT抑制剂减少了LZK诱导的AKT激活，表明LZK促进了AKT的自磷酸化。此外，GNE-3511在共免疫沉淀实验中抑制了LZK与AKT的相互作用。分子建模支持了一种机制，即LZK结合并移除AKT的PH结构域以促进AKT的自磷酸化。我们的发现表明，MAP3K13扩增的肿瘤依赖于LZK介导的AKT支架作用，支持将LZK抑制作为ESCC和HNSCC的治疗策略。