BLU-451：一种中枢神经系统活性强、效力显著且具有选择性的小分子抑制剂，能够有效抑制罕见的EGFR突变 开放获取

《Molecular Cancer Therapeutics》：BLU-451, a CNS-Active, Potent, and Selective Small-Molecule Inhibitor against Uncommon EGFR Mutations Open Access

　　

摘要

BLU-451是一种高效且选择性的酪氨酸激酶抑制剂，旨在针对罕见的表皮生长因子受体（EGFR）突变，同时不影响野生型（WT）EGFR，并能在中枢神经系统（CNS）中发挥作用。体外EGFR酶检测和工程细胞系模型显示，BLU-451对非小细胞肺癌中的多种EGFR突变具有选择性和抗增殖活性，包括常见突变、非典型突变以及外显子20插入突变。特别是在EGFR外显子20插入突变的细胞模型和患者来源的异种移植模型中，BLU-451表现出强大的抗肿瘤活性，并且在动物研究中耐受性良好。药代动力学和药效学分析表明，BLU-451能够抑制肿瘤组织中的外显子20插入突变EGFR表达水平，但对皮肤和肠道组织没有影响，这可能表明其与野生型EGFR相关的毒性较低。在基于成像的颅内肿瘤模型研究中，BLU-451显示出中枢神经系统的抗肿瘤效果。来自I/II期CONCERTO试验（NCT05241873）I期部分的早期临床数据证明了BLU-451的总体临床潜力，包括其在EGFR外显子20插入突变和非典型突变患者中的中枢神经系统抗肿瘤活性。初步数据表明，BLU-451是一种有效的分子。需要进一步评估BLU-451的安全性和药代动力学特性。