《Redox Biology》：Mitophagy-mediated immune evasion: Shared strategies of pathogens
线粒体自噬（mitophagy）选择性清除功能异常的线粒体，在线粒体质量控制与细胞稳态维持中发挥关键作用。新兴证据表明，部分病原体可利用线粒体自噬逃避宿主免疫防御。研究人员通过整合线粒体自噬与线粒体动力学（mitochondrial dynamics）调控机制，系统综述了胞内细菌、病毒及寄生虫利用线粒体自噬颠覆宿主先天免疫的分子机制。值得注意的是，部分病原体在感染不同阶段动态调控线粒体自噬以促进自身存活，且线粒体自噬水平与线粒体分裂/碎片化呈正相关。本综述进一步总结了四种靶向线粒体自噬以对抗病原体诱导免疫逃逸的治疗策略：1）药物调控线粒体自噬通路；2）线粒体靶向纳米材料递送系统；3）线粒体移植；4）纳米工程化线粒体。此外，研究提出两个亟待解决的核心机制问题：（1）感染过程中时间依赖性线粒体自噬介导免疫逃逸的机制；（2）线粒体动力学与线粒体自噬之间的机制关联。未来研究可结合无标记全息层析显微镜与人工智能技术，可视化并量化病原体诱导的亚细胞改变，深化对线粒体自噬（尤其是阶段特异性调控）操纵机制的理解，为耐药感染治疗提供新思路。
引言
线粒体是具有动态特性的多功能细胞器，核心功能是真核细胞氧化磷酸化与三磷酸腺苷（ATP）生成。除能量代谢外，线粒体还参与膜电位产生、钙稳态、脂质氧化还原与合成、氧化还原信号传导、铁硫簇生物合成、先天免疫信号转导及细胞死亡调控等过程。氧化磷酸化过程中产生的副产物活性氧（ROS）会损伤线粒体DNA、蛋白质及脂质，环境应激因素进一步加剧这一脆弱性，凸显了稳健线粒体质量控制（MQC）机制的必要性。真核细胞进化出MQC系统持续监测并维持线粒体稳态，其中线粒体自噬是一种选择性自噬过程，可降解并回收细胞内受损线粒体，从而维持线粒体与细胞整体稳态。
线粒体稳态失调（以结构与功能缺陷为特征）参与多种疾病发生发展。作为MQC的核心组分，线粒体自噬失调已成为神经退行性疾病、代谢性疾病及感染性疾病的关键致病因素。在各类疾病背景下，病原体感染中的线粒体自噬功能异质性尤为显著，其差异远大于神经退行性疾病与肿瘤中相对一致的作用。这使得病原体感染中线粒体自噬机制的研究极具复杂性。尽管线粒体自噬常被视为具有细胞保护作用，但越来越多的证据强调其在病原体感染中的有害效应。线粒体自噬的作用具有高度情境依赖性，尤其在病原体感染背景下表现明显。例如，牛分枝杆菌（Mycobacterium bovis，感染复数MOI=10，作用24小时）通过诱导线粒体自噬促进J774A.1与骨髓来源巨噬细胞（BMDM）内的胞内存活；而严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）的刺突蛋白在小鼠（5 μg/只/天，气管插管给药10天）与H9C2细胞（2.5 μg/mL，作用3小时）中抑制线粒体自噬，提示诱导线粒体自噬可能成为COVID-19心肺表现的潜在治疗靶点。这些相反发现表明，线粒体自噬是一把情境依赖的双刃剑，其功能由病原体特异性策略与宿主细胞状态共同决定。然而，研究人员对病原体免疫逃逸中线粒体自噬的系统认知仍零散不足，亟需系统性综述整合现有知识。
现有研究的空白主要体现在三个未充分探索的维度。首先，现有发现多局限于单一病原体研究，缺乏对细菌、病毒及寄生虫调控机制的整合分析。其次，线粒体自噬在感染不同阶段（早期vs.持续感染）可能发挥相反作用。例如，单纯疱疹病毒1型（HSV-1，MOI=1）在小鼠小胶质BV2细胞感染早期（感染后3小时）快速诱导PINK1-Parkin介导的线粒体自噬，而在感染晚期（感染后24小时）该过程被抑制，提示阶段依赖性动态调控可能是更普遍的范式，仍需更多病原体模型验证。此外，许多常见感染模型中线粒体自噬的作用仍未得到充分探索。
本综述系统总结了线粒体自噬在多种病原体免疫逃逸中的作用，重点阐述了相关信号通路与调控机制。研究人员进一步总结了四种靶向线粒体自噬的抗感染干预策略：药物调控线粒体自噬通路、线粒体靶向纳米材料递送系统、线粒体移植及纳米工程化线粒体。同时，通过整合有限的相关数据，明确了未来研究的优先方向。基于现有文献分析，研究人员提出了两个亟待解决的核心线粒体自噬相关问题：1）病原体介导免疫逃逸过程中时间依赖性线粒体自噬调控的机制；2）线粒体动力学（分裂与融合）与线粒体自噬在决定感染结局中的串扰。本综述首次在感染性背景下跨细菌、病毒及寄生虫全谱系整合分析了线粒体分裂/碎片化与线粒体自噬的关联。此外，针对阶段特异性线粒体自噬动态研究的瓶颈，研究人员重点介绍了一种新兴成像技术——无标记全息层析显微镜（HTM）结合人工智能，可实时定量分析感染过程中的亚细胞线粒体改变，为解析线粒体自噬（尤其是阶段特异性调控机制）的操纵机制提供了有力工具。阐明线粒体自噬的情境特异性功能不仅能深化对病原体致病机制的理解，也将为新型抗感染策略的开发奠定基础。
线粒体自噬概述
目前，线粒体自噬根据其对泛素的依赖性分为经典的PINK1-Parkin依赖性（泛素介导）通路与替代性PINK1-Parkin非依赖性（非泛素依赖）机制。值得注意的是，越来越多的证据表明，线粒体分裂与融合等线粒体动力学过程显著影响线粒体自噬并参与多种疾病机制。本综述提出了一个整合线粒体动力学过程的线粒体清除分类系统，包含三大类：1）泛素依赖性通路，以经典PINK1-Parkin轴为代表；2）受体介导通路，包括BNIP3、FUNDC1等非泛素依赖性受体；3）非经典线粒体清除通路，包括微囊泡与线粒体衍生囊泡（MDVs）。该框架为理解线粒体分裂与融合背景下的线粒体自噬调控机制提供了新视角。
泛素依赖性通路
PINK1-Parkin通路是研究最充分的泛素依赖性线粒体自噬机制。PINK1是线粒体损伤的关键感受器，在应激状态下维持线粒体功能。基础状态下，PINK1通过外膜转位酶（TOM）复合物持续导入线粒体内膜（IMM），并被IMM蛋白酶PARL切割降解。线粒体膜电位（MMP，ΔΨm）丧失时，PINK1稳定定位于线粒体外膜（OMM），并在丝氨酸65位点磷酸化泛素，招募并激活E3泛素连接酶Parkin。Parkin随后泛素化多种OMM蛋白（包括融合GTP酶MFN1与MFN2），靶向其进行蛋白酶体降解，从而抑制线粒体融合。这一过程阻止受损组分扩散并促进受损线粒体清除。PINK1还通过磷酸化动力蛋白1样蛋白（DNM1L）促进线粒体分裂。Parkin介导的泛素化产生磷酸化泛素链，作为自噬适配蛋白（如钙结合卷曲螺旋域2蛋白CALCOCO2/NDP52、optineurin/OPTN、sequestosome-1/p62/SQSTM1、NBR1、Tax1结合蛋白1/TAX1BP1）的停靠位点。这些线粒体蛋白/磷酸化泛素/适配蛋白复合物（即泛素化货物）通过适配蛋白的LC3相互作用区域（LIR）基序与微管相关蛋白轻链3（MAP1LC3/LC3）修饰的自噬体膜相互作用，最终导向溶酶体降解。值得注意的是，PINK1-/-或Parkin-/-小鼠仅表现出轻微或无表型异常，且线粒体融合仍受抑制，提示存在维持线粒体稳态的替代通路。
受体介导通路
除泛素依赖性通路外，多个定位于OMM的受体可通过LIR基序直接与LC3相互作用介导线粒体自噬，不依赖泛素。典型代表包括FUN14域包含蛋白1（FUNDC1）、BCL2相互作用蛋白3（BNIP3）及BCL2/腺病毒E1B相互作用蛋白3样蛋白（BNIP3L/Nix）。FUNDC1是普遍表达的线粒体蛋白，具有三个跨膜结构域锚定于OMM。其胞质N端结构域含有结合LC3B的LIR基序，C端伸入膜间隙。FUNDC1主要在缺氧、亚硒酸盐及羰基氰化物对三氟甲氧基苯腙（FCCP）处理下介导线粒体自噬，其活性受磷酸化调控并与线粒体动力学密切相关。基于磷酸化的“开关”机制通过三个关键位点（Ser13、Tyr18、Ser17）实现。基础状态下，酪蛋白激酶2（CSNK2）介导的Ser13磷酸化促进其与视神经萎缩蛋白1（OPA1）结合，支持线粒体融合；Src激酶介导的Tyr18磷酸化阻碍LC3相互作用。缺氧条件下，磷酸甘油酸变位酶家族成员5（PGAM5）介导Ser13去磷酸化，解离OPA1并促进DNM1L介导的分裂；同时Src激酶活性降低导致Tyr18自发去磷酸化，暴露LC3B结合界面激活线粒体自噬；UNC-51样自噬激活激酶1（ULK1）介导的Ser17磷酸化增强其与LC3B的亲和力，驱动线粒体自噬。综上，ULK1与PGAM5/Src通过调控FUNDC1协调线粒体动力学与清除过程。
BNIP3与BNIP3L是缺氧诱导的OMM蛋白，属于BCL-2蛋白BH3-only亚家族，具有促凋亡功能。两者均含单个C端跨膜结构域锚定于OMM，N端区域伸入胞质，同时含有用于BCL-2家族相互作用的BH3结构域及结合LC3B与GABARAPL2的LIR基序。这种独特拓扑结构使其能双重调控凋亡与线粒体自噬。缺氧诱导因子1α（HIF-1α）在缺氧条件下上调其表达，使BNIP3与BNIP3L成为连接氧感知与MQC的关键介质。HIF-1α-BNIP3/BNIP3L信号通过多种途径诱导线粒体自噬：1）BNIP3的Ser17与Ser24或BNIP3L的Ser34、Ser35及Ser81磷酸化促进LIR与LC3/GABARAPL2结合；2）破坏BECN1–BCL2复合物，释放BECN1诱导自噬；3）促进DNM1L募集与线粒体碎片化。此外，叉头框蛋白O3（FOXO3）可结合其启动子增强转录表达。尽管结构功能相似，两者作用存在差异：BNIP3广泛表达于多种组织，参与多种病理生理过程，受AMP活化蛋白激酶（AMPK）介导的ULK1/2 Ser555磷酸化调控，连接细胞能量感知与线粒体自噬；BNIP3L则在红细胞成熟中通过介导线粒体的程序性清除发挥必需作用，其缺失导致红细胞生成受损、成熟延迟、贫血及脾肿大。病理状态下，BNIP3常作为抑癌因子，而BNIP3L在特定恶性肿瘤中可能促进致癌。这些差异凸显了两者在MQC中的互补作用，但其与OPA1、DNM1L等线粒体动力学蛋白的相互作用仍待阐明。
非经典线粒体清除通路
非经典通路也参与MQC，其中MDVs代表一种独特的选择性机制。与质膜来源的微囊泡不同，MDVs直接从线粒体膜出芽形成70–150 nm囊泡，将受损组分递送至内溶酶体区室降解。MDV生物发生依赖PINK1与Parkin，且常在轻度应激下早于PINK1-Parkin介导的线粒体自噬发生，提示MDVs可能是针对线粒体损伤的早期选择性应答，优先清除毒性组分而不触发完整细胞器的自噬。值得注意的是，MDVs形成不依赖核心自噬相关（ATG）蛋白，但依赖DNM1L。尽管与线粒体自噬共享PINK1-Parkin调控，MDVs通过囊泡出芽而非自噬体包裹发挥作用，不涉及经典自噬机器。因此，本综述将其归类为选择性线粒体组分清除通路。泛素化信号在MDVs生物发生中的确切作用仍有待研究。
线粒体自噬与线粒体分裂、融合及生物发生密切关联，共同维持功能稳态。线粒体分裂是高效线粒体自噬的必要条件，可将受损线粒体组分分隔为更小的片段，更易被自噬体包裹降解，该过程通过DNM1L募集及Parkin、FUNDC1、BNIP3、BNIP3L等线粒体自噬介质的协同作用实现。反之，抑制线粒体融合有助于限制功能失调组分的扩散，并通过PINK1-Parkin介导的MFN1/MFN2降解或OMA1介导的OPA1切割（在线粒体去极化时）支持应激反应所需的碎片化。尽管线粒体自噬日益被证实参与免疫逃逸，但线粒体动力学在此过程中的作用仍待深入探索。
线粒体自噬在病原体免疫逃逸中的作用
线粒体自噬最初被认为是线粒体质量的守护者，但现已被证实可被多种病原体利用以破坏宿主免疫。这种颠覆源于病原体重编程线粒体稳态的能力——通过过度激活或抑制线粒体自噬，建立利于其存活的微环境。胞内病原体尤其进化出了复杂的机制，利用线粒体自噬实现免疫逃逸。免疫逃逸定义为病原体或肿瘤在免疫压力下通过多种机制逃避宿主免疫系统识别与清除的过程，根据机制差异可分为三类：（1）信号通路介导的逃逸，如调控信号通路；（2）代谢逃逸，如线粒体自噬介导的代谢重编程；（3）炎症逃逸，如调控炎症小体激活与重塑细胞因子谱。病原体并非遵循通用的“一刀切”调控模式，而是根据其免疫逃逸需求定向（诱导或抑制）调控宿主线粒体自噬。例如，大多数病毒的典型策略是诱导线粒体自噬以降解核心免疫信号分子（如线粒体抗病毒信号蛋白MAVS）；而胞内细菌则采用双向调控（诱导或抑制）以确保代谢支持或破坏炎症信号，具体取决于其胞内生态位与感染阶段。重要的是，线粒体自噬的调控方向与上述三种免疫逃逸机制模式紧密耦合。本部分系统综述了胞内细菌（如单核细胞增生李斯特菌、分枝杆菌属、沙门氏菌属）、病毒及寄生虫如何通过操纵线粒体自噬颠覆宿主先天防御，并按上述三类免疫逃逸机制组织内容。
细菌
细菌是原核生物，无线粒体。尽管拥有完整的原核代谢系统并能自主进行核心代谢反应，但仍高度依赖宿主提供特定营养素（如某些氨基酸、核苷酸或辅因子）。线粒体是宿主细胞代谢的中枢枢纽。值得注意的是，许多兼性胞内细菌已进化出复杂策略，利用宿主线粒体自噬通过上述三种机制实现免疫逃逸。下文按这三种模式系统总结不同细菌病原体如何利用线粒体自噬实现免疫逃逸。
信号通路介导的逃逸
细菌利用线粒体自噬实现免疫逃逸的最常见策略是劫持宿主信号通路，包括线粒体自噬调控级联与先天免疫信号轴，从而阻断宿主免疫识别与清除。单核细胞增生李斯特菌（Listeria monocytogenes）是一种兼性胞内病原体，与宿主自噬通路动态互作。感染后2小时内约35%的内化细菌被LC3阳性自噬体包裹，但至感染后6小时该比例降至约1%，表明其在感染后期存在有效的逃逸机制。机制上，该菌感染诱导的E3泛素连接酶RNF144A靶向BECN1的K117/K427位点促进其降解，最终促进细菌感染。鉴于BECN1通过自噬体形成在经典自噬与线粒体自噬中发挥核心作用，其耗竭可能损害宿主线粒体清除能力。除李斯特菌外，结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，M. tb）与牛分枝杆菌（M. bovis）作为主要结核病病原体，已进化出精细的多层面策略劫持线粒体自噬信号轴以实现免疫逃逸，旨在适应胞内生态位延长存活时间而非简单破坏宿主。越来越多的证据表明，线粒体是分枝杆菌劫持线粒体自噬以逃避免疫的关键战场。具体而言，牛分枝杆菌利用PINK1-Parkin介导的线粒体自噬通路竞争性消耗磷酸化TBK1，从而抑制宿主异种自噬（也称抗菌自噬，一种靶向入侵病原体的选择性自噬过程）并促进胞内存活与致病性。除泛素依赖性通路外，结核分枝杆菌还通过ROS-HIF1α轴在BMDM与RAW 264.7细胞中上调BNIP3，触发线粒体自噬以清除受损线粒体，维持利于细菌持续感染的细胞稳态。沙门氏菌（Salmonella）也操纵多种信号轴调控线粒体自噬以实现免疫逃逸。值得注意的是，现有研究关于线粒体自噬如何调节鼠伤寒沙门氏菌（Salmonella enterica serovar Typhimurium，S. Tm）存活的表型存在看似矛盾的结果。S. Tm感染抑制RAW 264.7细胞中PINK1介导的线粒体自噬，线粒体自噬抑制剂Mdivi-1通过损害磷酸化TANK结合激酶1（p-TBK1）线粒体转位增强细菌存活，而线粒体自噬诱导剂非瑟酮（fisetin）可恢复线粒体自噬并限制胞内增殖。有趣的是，近期研究表明T3SS-2效应蛋白SseJ通过OMM蛋白PHB2激活PINK1-Parkin通路，招募LC3B包裹受损线粒体，而Mdivi-1抑制线粒体自噬可降低S. Tm存活。由于直接文献有限，S. Tm感染中线粒体自噬的作用仍不明确。研究人员因此补充了间接证据（涉及线粒体自噬甚至自噬）以推断其功能。药理学抑制线粒体分裂（Mdivi-1，也可抑制线粒体自噬）增加S. Tm存活，而FCCP（线粒体解偶联剂，可激活线粒体自噬）介导的分裂诱导损害其在BMDM细胞中的存活，提示S. Tm抑制线粒体自噬以支持胞内复制与免疫逃逸。来自类似选择性自噬通路的平行证据进一步支持这一推论。S. Tm还通过其效应蛋白SopF靶向内质网自噬（ER-phagy，一种类似于线粒体自噬但靶向内质网的选择性自噬过程）受体FAM134B，抑制其寡聚化与内质网膜剪切，从而阻断ER-phagy并重塑内质网形态，为细菌存活创造有利复制生态位。与这种细胞器特异性自噬抑制策略一致，大量文献证实S. Tm广泛抑制自噬通路以支持存活。例如，效应蛋白SopF通过靶向V-ATPase-ATG16L1轴抑制LC3旁系同源物的招募；去泛素化酶SseL降低自噬流，损害聚集自噬并促进胞内复制。这些关于ER-phagy与自噬抑制的发现提供了强有力的间接证据，表明沙门氏菌很可能采用保守策略抑制线粒体自噬，从而逃避免先天免疫并支持胞内存活。此外，前述关于S. Tm感染中线粒体自噬作用的直接矛盾结果也可能归因于动态的线粒体自噬流。与此动态特性一致，S. Tm在HeLa细胞中感染后40分钟内快速诱导异种自噬（早期感染），约20%的胞内S. Tm被GFP-LC3标记，而在感染后180分钟（持续感染阶段）该比例恢复至基础水平（5%-10%）。这种异种自噬的阶段依赖性调控强烈暗示线粒体自噬在感染过程中同样受到动态调节，在后期持续阶段被抑制以支持长期存活。研究结果的不一致（特别是关于线粒体自噬抑制剂）值得进一步研究，且细胞培养上清（含大量死细胞）对实验结果的潜在混杂效应需谨慎考量。
代谢逃逸
除信号通路操控外，细菌还利用线粒体自噬重编程宿主细胞代谢，创造营养许可的代谢生态位以支持其胞内复制与持续感染。新兴证据表明，这种线粒体自噬劫持策略可能是胞内病原体关键的免疫逃逸策略。单核细胞增生李斯特菌可通过毒力因子李斯特溶素O（LLO）诱导线粒体功能障碍。LLO触发线粒体钙单向转运体（MCU）依赖的Ca2+内流，导致MMP丧失、线粒体碎片化及线粒体自噬；药理学抑制线粒体自噬（Mdivi-1，靶向DNM1L的线粒体分裂抑制剂）可减轻李斯特菌感染。线粒体动力学与线粒体自噬的关联进一步被研究证实：MFN2（线粒体融合蛋白）敲除加剧李斯特菌与结核分枝杆菌感染，提示线粒体自噬激活有助于免疫逃逸。机制上，LLO诱导的Ca2+超载触发NLRX1寡聚化，暴露其LIR结构域并招募LC3至受损线粒体以启动线粒体自噬。此外，李斯特菌感染促进线粒体碎片化，这可能促进线粒体自噬的吞噬。基于癌症与神经系统疾病领域中已证实的线粒体分裂与线粒体自噬的关联，这些观察结果支持线粒体自噬操控可能是李斯特菌采用的潜在免疫逃逸策略。然而，仍需更直接的遗传学证据阐明李斯特菌感染中线粒体自噬的作用，特别是考虑到异种自噬与线粒体动力学的高度时间依赖性变化。对于S. Tm，其通过T3SS效应蛋白SipA操纵线粒体动力学，通过阻碍DNM1L募集延迟脂多糖（LPS）诱导的线粒体分裂。一致地，Mdivi-1抑制线粒体分裂进一步增强S. Tm存活，而FCCP诱导分裂限制其在BMDM细胞中的存活，表明S. Tm抑制线粒体自噬以建立复制生态位。除上述独特的抑制策略外，其他胞内病原体也利用线粒体自噬逃避免疫清除，尽管其机制研究较少。布鲁氏菌（Brucella abortus，布鲁氏菌病病原体）在HeLa细胞中诱导线粒体碎片化及铁-HIF1α-BNIP3L依赖的线粒体自噬，促进细菌排出与细胞间传播。嗜肺军团菌（Legionella pneumophila）采用双重策略：效应蛋白Lpg1137切割突触结合蛋白17（Stx17）破坏内质网-线粒体接触位点，抑制自噬与凋亡；T4SS分泌的MitF通过Ran-RanBP2-WASP-Arp2/3-DNM1L轴触发线粒体分裂，从而促进细菌存活。类鼻疽伯克霍尔德菌（Burkholderia pseudomallei）通过其T3SS效应蛋白BipD，招募KLHL9-KLHL13-CUL3 E3泛素连接酶复合物泛素化IMM（Mitofilin）的K211位点，靶向其进行自噬降解（线粒体自噬）。综上，布鲁氏菌、军团菌与类鼻疽伯克霍尔德菌均诱导线粒体碎片化并利用线粒体自噬增强胞内存活。
炎症逃逸
除信号与代谢策略外，部分细菌还调节线粒体自噬以重塑炎症微环境。具体而言，线粒体自噬可通过清除受损线粒体（否则会释放mtROS、mtDNA等促炎损伤相关分子模式DAMPs）调控炎症反应，从而控制炎症以避免宿主免疫清除。与此机制一致，李斯特菌诱导的线粒体自噬可能通过清除促炎受损线粒体限制过度炎症反应，使病原体在不引发压倒性宿主炎症的情况下持续存在。一个典型例子是S. Tm，其进化出精细策略平衡炎症反应。与其他病原体不同，S. Tm依赖肠道炎症进行复制，利用T3SS效应蛋白独立于先天免疫受体诱导炎症。同时，其采用多种效应蛋白缓和炎症并维持宿主稳态，反映了宿主-病原体之间的微妙平衡。具体而言，S. Tm感染诱导强烈的STAT3依赖的炎症，同时伴随自噬抑制；STAT3抑制已被证明可在体外与体内恢复自噬功能，进一步提示S. Tm抑制自噬。值得注意的是，目前S. Tm研究主要集中在III型分泌系统（T3SS）效应蛋白，对线粒体自噬的关注有限。尽管细菌感染中线粒体自噬与炎症调节的直接联系仍有待完全确立，但线粒体自噬与炎症信号的相互交织代表了重要的免疫逃逸模式，值得深入研究。
病毒
病毒是无细胞的，因此无线粒体。由于缺乏独立的代谢系统，其代谢完全依赖宿主。宿主细胞代谢基本以线粒体为中心。值得注意的是，多种病毒已进化出策略操纵宿主线粒体自噬以逃避免疫应答。与本综述定义的机制框架一致，病毒通过相同的三种模式（信号调控、代谢调控、炎症调控）利用线粒体自噬实现免疫逃逸。下文系统总结不同病毒如何通过这三种模式共优化宿主线粒体自噬以支持感染。
信号通路介导的逃逸
病毒利用线粒体自噬实现免疫逃逸的最常见策略是劫持宿主先天免疫信号通路，特别是MAVS介导的干扰素信号轴，通过靶向关键抗病毒信号分子进行线粒体自噬降解，从而阻断宿主免疫识别与清除。甲型流感病毒（IAV）是一种分节段RNA病毒，具有高人畜共患潜力，因其抗原漂移与转换能力构成持续的流感大流行威胁。该病毒采用多种策略操纵线粒体功能与线粒体自噬，包括降解MAVS、抑制干扰素应答及调控炎症小体激活，以促进免疫逃逸与复制。具体而言，IAV核蛋白结合MAVS并通过Tyr313残基招募线粒体自噬受体Toll相互作用蛋白（TOLLIP），诱导线粒体自噬降解MAVS并抑制I型干扰素（IFN-I）信号。此外，病毒蛋白PB1-F2通过Tom40转位至线粒体膜间隙，诱导MMP丧失并抑制RIG-I-NLRP3信号。该蛋白还通过其C端LIR基序与TUFM相互作用充当线粒体自噬受体，触发线粒体清除与MAVS降解。
SARS-CoV-2（COVID-19病原体）采用类似的MAVS靶向策略。其编码的开放阅读框10（ORF10）蛋白在HeLa细胞中招募BNIP3L诱导线粒体自噬，进而降解MAVS，削弱I型干扰素应答并促进病毒免疫逃逸。类似地，非洲猪瘟病毒利用P17蛋白桥接SQSTM1与TOMM70，通过线粒体自噬诱导MAVS降解，抑制IFN-α、IL-6及TNF-α产生以逃避免疫。值得注意的是，除靶向MAVS信号轴外，部分病毒对PINK1-Parkin通路介导的线粒体自噬表现出双相调控。例如，HSV-1诱导线粒体损伤并对PINK1-Parkin信号进行双相调控：感染早期（感染后3小时）激活该通路，随后在感染后12至24小时通过病毒蛋白ICP34.5与US11抑制该通路。机制上，这种通过EIF2S1-ATF4轴的动态调控对病毒神经毒力至关重要，Parkin过表达小鼠对HSV-1抵抗力增强证实了这一点。类似地，朊病毒疾病也表现出线粒体自噬的双相调控模式。PrP106-126肽在感染后6小时诱导短暂线粒体自噬激活，随后在感染后12-36小时抑制PINK1-Parkin通路。这种失调导致功能失调线粒体积累并最终触发神经元凋亡，驱动朊病毒疾病的神经退行性病理。这些例子共同说明，线粒体自噬的时间调控往往决定促病毒或抗病毒结局。因此，阶段特异性干预可能提供有前景的治疗策略。成功利用这些方法需要精确的时间把控，以增强保护性线粒体自噬（如在朊病毒病中）或抑制病毒劫持的通路（如HSV-1脑炎）。这些见解凸显了靶向线粒体自噬在病毒感染中的情境依赖性治疗潜力。
代谢逃逸
除信号操控外，病毒还利用线粒体自噬重编程宿主细胞代谢，保留功能线粒体以确保持续的能量与代谢中间体供应，支持病毒复制。对于IAV，M2蛋白通常参与病毒进入与组装，其定位于线粒体以增强线粒体融合并抑制线粒体自噬。矛盾的是，这增加了ROS产生与MAVS信号，可能放大先天免疫激活，但同时也保留了完整的线粒体代谢功能以支持病毒复制。同样，SARS-CoV-2已被证明通过EGFR-Akt通路过度激活线粒体生物能量学，增加ATP生成以支持病毒复制。研究人员推测SARS-CoV-2抑制线粒体自噬以保留功能线粒体，满足能量与生物分子生产（如核苷酸合成与病毒粒子组装）的需求，其清除将阻碍病毒增殖。支持这一动态观点，Saunders等人采用HTM（一种创新的无标记方法，可实现活体系统细胞动力学的定量分析与高分辨率折射率成像）揭示了SARS-CoV-2感染后线粒体改变的动态双相特征：初始线粒体碎片化（15小时）随后伸长与密度降低，提示线粒体翻译受损。这些观察结果暗示线粒体自噬受到动态调控以满足不断变化的病毒代谢与免疫逃逸需求。SARS-CoV-2精心协调了线粒体自噬抑制（维持病毒复制所需的能量供应）与靶向线粒体自噬激活（降解MAVS等抗病毒信号蛋白以逃避免疫）之间的微妙平衡，使线粒体稳态成为宿主-病毒冲突的关键战场。相应的治疗策略（如EGFR抑制剂、线粒体自噬调节剂）可能需要精确的时间把控以有效对抗病毒逃逸。
除SARS-CoV-2与IAV外，探索其他病毒感染中线粒体自噬相互作用的研究仍相对有限。其他病毒也依赖线粒体自噬调控维持代谢稳态以支持存活。例如，古典猪瘟病毒（CSFV）利用其NS3蛋白抑制乳酸脱氢酶B（LDHB）表达，创造富含乳酸的微环境，诱导分裂与线粒体自噬，同时通过NF-κB抑制凋亡以增强复制。类似地，丙型肝炎病毒（HCV）通过磷酸化（Ser616）/去磷酸化（Ser637）激活DNM1L诱导分裂，随后上调PINK1-Parkin清除受损线粒体，促进肝细胞存活并维持病毒复制所需的代谢支持。此外，人疱疹病毒8型（HHV-8）通过其病毒IRF-1蛋白利用BNIP3L依赖性线粒体自噬，维持感染细胞活力并抑制iBCBL-1细胞凋亡。
炎症逃逸
病毒利用线粒体自噬实现免疫逃逸的第三种模式是调控炎症反应，使病原体能够重塑细胞因子谱，避免过度炎症清除，同时维持利于复制的炎症生态位。与先前报道的SARS-CoV-2在HeLa细胞中激活线粒体自噬（MOI=0.1，作用24小时）以实现病毒信号通路介导的逃逸不一致，SARS-CoV-2编码的刺突蛋白（2.5 μg/mL，在本研究中可视为感染后期阶段）抑制线粒体自噬，导致线粒体活性氧（mtROS）积累并激活NLRP3-IL-18炎症小体轴，促进心肺损伤。该效应可通过线粒体自噬诱导剂（如尿石素A）或线粒体抗氧化剂逆转，凸显了激活线粒体自噬的治疗潜力。这种明显的矛盾与线粒体自噬的阶段特异性动态调控一致：ORF10介导的线粒体自噬激活发生在感染早期以降解MAVS实现免疫逃逸，而刺突蛋白介导的线粒体自噬抑制发生在感染后期以触发炎症损伤，反映了病毒在感染不同阶段不断演变的需求。对于IAV，病毒已进化出复杂的机制平衡炎症反应以避免过度的免疫病理损伤。除病毒蛋白介导的调控外，IAV RNA还通过NOD2-RIPK2-ULK1轴激活线粒体自噬，减弱NLRP3炎症小体过度激活及IL-18/IFN-γ介导的免疫病理损伤。虽然这一机制可能反映宿主自我调节，但研究人员推测其同时为病毒免疫逃逸服务，以减轻过度的抗病毒应答。
胞内寄生虫
寄生虫是真核生物，因此拥有自身的线粒体。与病毒和细菌相对简单的胞内或胞外生命周期不同，原生动物寄生虫通常经历多宿主、多形性分化阶段。其生存环境与代谢需求在不同阶段差异巨大，可简单分为四个核心阶段：（1）环境适应阶段；（2）入侵与胞内早期定植阶段；（3）胞内复制与增殖阶段；（4）分化与传播准备阶段。因此，线粒体自噬的功能与调控模式具有阶段特异性。
尽管寄生虫拥有独立且独特的代谢通路，并能通过自身线粒体部分进行能量代谢，但它们仍通过劫持宿主代谢中间体依赖宿主提供营养。宿主细胞代谢主要由线粒体协调，重要的是，寄生虫可操纵宿主线粒体自噬以支持感染。值得注意的是，宿主线粒体自噬与寄生虫线粒体自噬在定义与生物学功能上存在根本差异。宿主线粒体自噬指宿主细胞选择性自噬清除受损或功能失调的线粒体，维持细胞稳态并贡献于先天免疫防御。相比之下，寄生虫线粒体自噬涉及寄生虫自身线粒体的选择性降解，与寄生虫内的质量控制及代谢适应相关。在正常复制条件下，其维持线粒体完整性以确保能量供应；在分化过程中，适应代谢转变；在极端营养匮乏下，可触发完全线粒体碎片化与自噬降解，从而调节种群密度或应对胁迫。大多数寄生虫缺乏经典线粒体自噬调控元件（如PINK1/Parkin）的同源物，仅依赖Atg3、Atg7、Atg8等简化的自噬核心组分进行调控。然而，寄生虫如何操纵宿主线粒体自噬以促进免疫逃逸仍是一个未被充分探索的关键方向。
值得注意的是，与前文建立的细菌与病毒三维免疫逃逸框架（信号逃逸、代谢逃逸、炎症逃逸）一致，理论上寄生虫可在所有三个维度上调节宿主线粒体自噬以实现免疫逃逸。然而，与细菌和病毒常协调所有三个维度逃避免疫不同，寄生虫复杂的多阶段生命周期使其代谢适应成为最紧迫的生存需求。这一生物学优先级，加上寄生虫-宿主线粒体自噬相互作用研究仍处于起步阶段，导致目前证据主要局限于代谢逃逸维度。鉴于现有文献，此处主要关注刚地弓形虫（Toxoplasma gondii）与疟原虫（Plasmodium）感染中通过宿主线粒体自噬实现的代谢逃逸策略。
代谢逃逸
寄生虫利用线粒体自噬实现免疫逃逸的主要策略是劫持宿主细胞代谢。例如，寄生虫可利用宿主PINK1/Parkin通路诱导线粒体自噬，清除功能失调的细胞器以回收代谢中间体，同时清除可能破坏宿主细胞代谢稳态的线粒体DNA与MAVS，从而确保持续稳定的能量与生物合成前体供应，支持胞内复制。在此过程中，寄生虫是调节者，靶点是宿主线粒体与自噬机器。脊椎动物胞内复制阶段的典型例子见于刚地弓形虫感染。刚地弓形虫利用宿主脂自噬获取增殖必需的脂肪酸。宿主通过在感染后6小时（对应阶段2：入侵与胞内早期定植阶段）增强线粒体融合与脂肪酸氧化来对抗这一过程，限制寄生虫获取这些关键营养素。值得注意的是，宿主线粒体形态在感染过程中表现出明显的阶段特异性变化：感染后早期（6小时）在纳虫泡周围伸长，后期（24小时，对应阶段3：胞内复制与增殖阶段）转为碎片化。这种线粒体碎片化是宿主PINK1/Parkin介导线粒体自噬的上游触发因素。碎片化的功能失调线粒体随后被靶向进行线粒体自噬降解，释放大量游离脂肪酸与三羧酸循环中间体，被刚地弓形虫劫持用于膜生物合成与能量供应，确保寄生虫存活。寄生虫效应蛋白TgMAF1结合宿主TOM70-SAM50线粒体输入复合物，形成SPOTs结构，降解宿主MFN1/2，破坏线粒体融合，损害宿主代谢防御。除脊椎动物胞内阶段外，寄生虫在其无脊椎宿主的传播阶段也利用宿主线粒体自噬实现代谢逃逸，以疟原虫感染按蚊为例。疟原虫复杂的生命周期涉及脊椎动物与按蚊的交替感染（蚊子阶段对应阶段4：分化与传播准备阶段）。疟原虫介导的宿主5-羟色胺（5-HT）耗竭减少了蚊子吸血过程中的5-HT摄取，导致蚊子线粒体自噬抑制及随后功能失调线粒体的积累。这种线粒体功能障碍不仅减少蚊子ROS产生以避免免疫清除，还触发蚊子代谢重编程，将能量生产从氧化磷酸化转变为有氧糖酵解。蚊子中肠积累的葡萄糖与糖酵解中间体随后被疟原虫劫持以支持其动合子发育与卵囊形成，最终促进疟原虫感染。
预防线粒体自噬介导免疫逃逸的干预措施
线粒体自噬是清除受损线粒体的关键宿主机制，但许多病原体（包括细菌、病毒、寄生虫）利用或抑制该通路以逃避免疫应答。鉴于某些病原体感染的不同阶段线粒体自噬常经历双相调控（激活后抑制，反之亦然），病原体特异性治疗策略应具有时间依赖性，而非采用统一方法。本部分概述了几种可能有助于阻断病原体免疫逃逸的靶向线粒体自噬干预措施，包括小分子调节剂、线粒体靶向纳米材料递送系统、线粒体移植及纳米工程化线粒体。
线粒体自噬的小分子药理调控
近期进展已将线粒体自噬小分子调节剂确定为有前景的抗感染候选物，主要通过靶向调控核心线粒体自噬通路（如PINK1-Parkin通路）发挥作用。这些化合物作为解析复杂生物系统与识别新药靶点的宝贵药理工具，具有显著优势：1）高膜通透性：低分子量利于有效吸收、口服生物利用度及穿越肠上皮与血脑屏障等生物屏障；2）精确的亚细胞靶向：与线粒体定位基团偶联增强细胞器特异性递送；3）可预测的药物-靶点相互作用：AutoDock Vina与AlphaFold3等分子对接工具可实现理性设计与机制验证；4）多样的递送兼容性：与脂质体或聚合物纳米颗粒配方可提高生物利用度（尤其对亲水性化合物）；5）成熟的合成工艺：化学合成方法成熟，2024年FDA批准的小分子药物中64%为合成来源。此处研究人员综述了通过调节线粒体自噬破坏病原体免疫逃逸的药理活性小分子。关于其他疾病（如神经退行性疾病、癌症、代谢紊乱）中线粒体自噬调节剂的全面总结，请参阅Lu等人的报告，其中许多化合物在感染背景下也可能具有前景。
大多数病原体利用线粒体自噬颠覆宿主免疫，使得药理抑制成为有前景的治疗策略。例如，HHV-8通过vIRF-1-BNIP3L介导的线粒体自噬增强病毒复制，可被莲子碱（一种自噬体-溶酶体融合抑制剂）或Mdivi-1（线粒体分裂抑制剂，是线粒体自噬的前提条件）抑制。类似地，人参皂苷Rg3通过上调p21抑制CDK1活性，减少DNM1L磷酸化（p21-CDK1-DNM1L通路），从而对抗HCV诱导的PINK1-Parkin介导的线粒体自噬，抑制HCV复制。牛分枝杆菌劫持p-TBK1诱导PINK1-Parkin线粒体自噬并抑制异种自噬，而CCCP促进、Mdivi-1或siPINK1通过调节线粒体自噬抑制牛分枝杆菌存活。SARS-CoV-2 ORF10通过BNIP3L介导的线粒体自噬降解MAVS抑制I型干扰素信号，可被自噬抑制剂（巴佛洛
