免疫检查点抑制剂治疗的合并间质性肺疾病肺癌患者中间质性肺病灶18F-FDG摄取的临床意义

《Respiratory Investigation》：Clinical significance of 18F-FDG uptake in interstitial lung lesions in lung cancer patients with interstitial lung disease treated with immune checkpoint inhibitor therapy

　　

背景
合并间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）的肺癌（lung cancer，LC）患者，免疫相关不良事件相关性肺炎（immune-related adverse event associated pneumonitis，irAEp）发生率升高，可导致严重呼吸功能损害及较高患病负担。针对这一高风险人群，irAEp的预测性生物标志物仍然有限。本研究评估了在免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）治疗期间，ILD病灶内氟-18 2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖（¹⁸F-FDG）摄取是否可作为irAEp的预测因素。

方法
研究人员回顾性评估了2015年8月至2024年3月于熊本大学医院接受ICI治疗的42例合并ILD的LC患者队列。采用间质性肺-肝比值（interstitial lung-to-liver，I/L ratio）对¹⁸F-FDG摄取进行定量，该指标定义为对侧ILD病灶的最大标准摄取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）与肝脏平均标准摄取值（mean standardized uptake value，SUVaverage）之比。采用单因素与多因素分析评估其与irAEp发生之间的关联。

结果
11例患者发生irAEp。I/L比值中位数为0.692［95%置信区间（confidence interval，CI）0.580–0.741］。与未发生irAEp的患者相比，发生irAEp的患者I/L比值显著升高（中位数：0.740，95%CI 0.692–0.874 vs. 0.608，95%CI 0.545–0.735，P＝0.039）。多因素分析显示，较高I/L比值分组与irAEp发生显著相关（比值比：6.228，95%CI：1.094–35.454，P＝0.039）。

结论
在接受ICI治疗的合并LC与ILD患者中，升高的I/L比值可能作为irAEp的预测因素，提示¹⁸F-FDG PET成像在该高风险人群风险分层与监测策略中的潜在价值。

该文发表于《Respiratory Investigation》，聚焦于肺癌合并间质性肺疾病这一特殊且高风险的临床群体在免疫检查点抑制剂治疗中的安全性评估问题。研究背景在于，间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）尤其是特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）患者常并发肺癌（lung cancer，LC），而这类患者在接受抗肿瘤治疗时，本身即面临间质性肺病急性加重以及药物性肺损伤的较高风险。随着程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein-1，PD-1）及程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制剂广泛应用于晚期肺癌，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）显著改善了部分患者预后，但免疫相关不良事件相关性肺炎（immune-related adverse event associated pneumonitis，irAEp）成为临床最受关注的不良反应之一。对于合并ILD的肺癌患者，既往研究已提示其irAEp发生率高于无ILD者，但治疗前可用于识别高危个体的指标仍较匮乏，因此有必要寻找能够在ICI起始前提示肺毒性风险的客观生物标志物。

在此背景下，研究人员开展了一项单中心回顾性队列研究，旨在评估基线¹⁸F-FDG PET/CT中间质性肺病灶代谢活性与ICI治疗期间irAEp发生之间的关系。既往研究已表明，肺间质异常区域¹⁸F-FDG摄取增高可反映ILD活动性，并与化疗或手术相关的ILD急性加重有关；然而，在ICI治疗语境下，这一影像代谢指标是否同样具有预测价值尚不明确。该研究据此提出并验证了一个核心问题：对侧间质性肺病灶相对于肝脏背景的摄取强度，能否作为irAEp风险分层工具。研究结果显示，较高的间质性肺-肝比值（interstitial lung-to-liver ratio，I/L ratio）与irAEp发生显著相关，且在多因素分析中仍保持独立相关性，提示这一指标具有潜在临床预测意义。该结论的重要意义在于，为合并ILD的肺癌患者ICI治疗前的风险评估提供了可操作的影像学生物标志物线索，有助于优化患者选择与监测策略。

研究人员采用的主要关键技术方法较为明确。首先，研究纳入2015年8月至2024年3月熊本大学医院接受初始ICI治疗的不可切除或术后/根治性胸部放疗后复发肺癌连续病例，从324例中筛选出合并ILD且具有基线¹⁸F-FDG PET/CT资料的42例患者。其次，依据胸部CT对ILD进行判定，并按照是否符合普通型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）模式进行分类；irAEp则基于ICI后新发CT肺炎表现并排除感染、肺栓塞、心力衰竭及肿瘤进展后确立。再次，在PET/CT定量分析中，为避免原发肿瘤摄取干扰，研究人员测量原发肺癌对侧ILD病灶30 mm感兴趣区（region of interest，ROI）内的SUVmax，并以肝右叶实质ROI测得SUVaverage进行归一化，计算I/L ratio。最后，采用单因素及多因素logistic回归、Mann–Whitney U检验、Fisher确切检验及Gray检验分析I/L ratio与irAEp发生及累积发生率之间的关系。

以下为论文结果部分的分项解读。

3.1. Patient characteristics
研究共纳入42例合并ILD的肺癌患者，中位年龄73岁，多数为男性、吸烟者，且美国东部肿瘤协作组体能状态（Eastern Cooperative Oncology Group performance status，ECOG PS）为0–1。影像学上，UIP模式仅占9.5%，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占88.1%，PD-L1表达≥1%的患者占61.9%。大多数患者诊断时为Ⅲ–Ⅳ期，ICI作为一线治疗者占66.7%，PD-1抑制剂应用占81.0%，联合化疗者占42.9%。PET/CT方面，对侧间质性病灶SUVmax中位数为1.41，肝脏SUVaverage中位数为2.08，I/L ratio中位数为0.692。该部分结果说明，研究对象主要代表了临床中接受ICI治疗的高龄、晚期、合并ILD的肺癌患者群体，也为后续风险比较提供了基线参照。

3.2. Incidence and severity of irAEp
42例患者中有11例发生irAEp，总发生率为26.2%。按不良事件通用术语标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）5.0版分级，1级4例，2级2例，3级4例，5级1例，3级及以上事件占11.9%。这一结果表明，在合并ILD的肺癌患者中，ICI相关肺炎不仅较常见，而且存在一定比例的重症甚至致死事件，进一步凸显开展治疗前风险识别的重要性。

3.3. Clinicopathological comparison between irAEp and non-irAEp
研究人员对irAEp组与非irAEp组进行临床病理特征比较。结果显示，发生irAEp者的I/L ratio显著高于未发生者，分别为0.740与0.608，差异具有统计学意义。乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）升高在irAEp组中比例更高，呈相关趋势，但未达统计学显著性。其余指标，如年龄、性别、吸烟史、ECOG PS、KL-6、%FVC、UIP模式、组织学类型、PD-L1状态、治疗线数、ICI类别及是否联合化疗等，均未观察到显著差异。该部分结果支持I/L ratio较传统临床特征更可能反映潜在肺炎风险。

3.4. Incidence of irAEp according to I/L ratio
为进一步评价I/L ratio的预测能力，研究以中位数0.692为界，将患者分为高I/L ratio组与低I/L ratio组。结果显示，高I/L ratio组全级别irAEp发生率显著更高，分别为40.9%与10.0%；3级及以上irAEp也仅见于高I/L ratio组，发生率为22.7%，低I/L ratio组为0。Gray检验提示，高I/L ratio组的irAEp累积发生率显著升高。30、180和360 d时，高I/L ratio组的累积发生率分别为4.5%、31.8%和40.9%，而低I/L ratio组分别为5.0%、10.0%和10.0%。这一部分表明，I/L ratio不仅与是否发生irAEp相关，还与事件发生的时间累积风险和严重程度相关。

3.5. Evaluation of clinical risk factors for irAEp
在风险因素分析中，连续变量形式的I/L ratio与irAEp未达显著相关，但二分类后的I/L ratio在单因素logistic回归中与irAEp显著相关，比值比（odds ratio，OR）为6.231；LDH升高呈边缘相关。将P<0.1的变量纳入多因素模型后，高I/L ratio仍为irAEp的独立相关因素，OR为6.228。这一结果提示，在本研究样本规模和分布条件下，基于阈值分层的I/L ratio较连续参数更利于识别临床高风险人群。

论文讨论部分主要围绕机制解释、指标优势及研究局限展开。研究人员指出，本研究据其所知是首次证实合并ILD的肺癌患者中，对侧间质性肺病灶¹⁸F-FDG摄取可预测ICI相关irAEp发生的研究。其临床观察到的irAEp总发生率和重症发生率与既往报道大体一致，进一步说明ILD是ICI治疗肺毒性的高危背景。机制上，ICI可能增强T细胞活性并进一步放大肺内既存炎症过程，而淋巴细胞、巨噬细胞等可激活免疫细胞通过葡萄糖转运蛋白1（Glucose transporter type 1）增加葡萄糖摄取，从而导致间质病灶¹⁸F-FDG摄取升高。因此，PET所反映的代谢活跃性可能对应着ICI诱导肺损伤的易感状态。研究还认为，相比单纯SUVmax，I/L ratio通过肝脏摄取归一化，可在多扫描设备、不同重建条件及个体整体代谢差异背景下减少变异，更利于识别相对低摄取病灶中的风险差别。另一方面，UIP与非UIP之间未见显著差异，研究人员认为这可能与UIP病例数较少以及UIP判定一致性有限有关。

对于局限性，研究明确指出其为单中心回顾性研究，且仅纳入日本患者，外推性有限；ICI治疗决策由临床医师判断，存在选择偏倚；多机构多机型PET/CT带来技术异质性；PET/CT与ICI启动间存在时间间隔；此外，事件数较少限制了多因素模型稳健性，也不能完全排除残余混杂。尽管如此，I/L ratio与irAEp发生的显著相关性在校正后仍然存在，因此该指标可被视为一种具有前瞻验证价值的探索性影像学生物标志物。

研究结论部分可译为：在这一探索性队列中，ICI治疗前¹⁸F-FDG PET/CT上的I/L ratio与合并ILD的LC患者irAEp的发生相关。这些结果提示，I/L ratio可能作为识别irAEp高风险患者的潜在影像学生物标志物。然而，鉴于该队列样本量有限且临床异质性存在，相关发现仍需谨慎解读，并有待在更大规模的前瞻性队列中进一步验证。