高尿酸血症通过CNR1介导的炎症信号传导及肠道-胰腺轴的失调加重急性胰腺炎：一项多组学与临床研究

《Scientific Reports》：Hyperuricemia aggravates acute pancreatitis through CNR1-mediated inflammatory signaling and gut-pancreas axis dysregulation: a multi-omics and clinical study

　　

摘要

高尿酸血症（HUA）与多种代谢性和炎症性疾病有关。其在急性胰腺炎（AP）发病机制中的作用，尤其是在肠道与胰腺之间的相互作用以及其背后的分子机制方面，目前仍知之甚少。本研究结合了临床流行病学数据（英国生物银行队列和第三湘雅医院队列）、L-精氨酸诱导的急性胰腺炎小鼠模型以及多组学分析（RNA测序、粪便代谢组学和肠道微生物组分析），以阐明尿酸在急性胰腺炎的发生和严重程度中的作用及其作用机制。通过使用胰腺腺泡细胞和骨髓来源的巨噬细胞进行体外细胞实验，进一步验证了关键分子靶点和调控关系。在英国生物银行队列中，在中位随访时间为13.69年的情况下，尿酸水平最高的参与者患急性胰腺炎的风险显著高于尿酸水平最低的参与者（风险比 [HR] 为 1.25；95% 置信区间 [CI] 为 1.10–1.43）。在第三湘雅医院队列中，血清尿酸水平升高的急性胰腺炎患者症状更为严重。尿酸与钙的联合指标对急性胰腺炎严重程度的预测能力更强（AUC 为 0.9504）。在临床前模型中，高尿酸血症会加重急性胰腺炎的进展，表现为胰腺组织病理损伤加剧、血清淀粉酶水平升高、多器官功能障碍以及死亡率增加。从机制上看，高尿酸血症通过大麻素受体 1（CNR1）介导的逆向内源性大麻素信号通路来加重急性胰腺炎，从而促进巨噬细胞产生 IL-1β 和 IL-6。代谢组学分析显示，在高尿酸血症加重的急性胰腺炎背景下，肠道来源的黄酮类化合物马埃索辛（maesopsin）具有保护性抗炎作用。此外，Limosilactobacillus 属细菌，尤其是 Limosilactobacillus reuteri D，在高尿酸血症合并急性胰腺炎的患者中含量较高，并与马埃索辛的水平密切相关。尿酸通过 CNR1 驱动的炎症信号通路加重急性胰腺炎的进展，并影响肠道微生物群的组成和代谢。血清尿酸水平，尤其是与钙结合时，可以纳入常规临床评估中，用于急性胰腺炎的风险分层和严重程度预测；而 CNR1 及肠道微生物群相关靶点为开发针对高尿酸血症相关急性胰腺炎的辅助疗法提供了潜在方向。