《Molecular Psychiatry》：Efficacy of pharmacological and microbiota-based therapies in preclinical models of autism spectrum disorder: a systematic review
背景：自闭症谱系障碍（ASD）是一种多因素神经发育性疾病，药理学及微生物组靶向干预正逐渐成为颇具前景的治疗方向。啮齿类动物模型是探究ASD病因学、分子机制及筛选药物疗法的核心工具，但方法学异质性、结局指标变异性、报告不完整、生物学混杂因素及结果过度泛化等问题，使得创新药物的评估面临挑战。该领域的局限性凸显了开展系统化、标准化研究的必要性，以可靠地评估ASD动物模型的药理学干预并将其转化为具有人类临床相关性的成果。
研究对象：本系统评价综合了已建立的ASD啮齿类动物模型中，药理学及微生物组靶向疗法的有效性证据。
结果：研究人员筛选出52项2010年至2025年间发表的研究，这些研究报道了药理学或微生物组靶向治疗后关键的ASD行为学结局。干预措施被划分为多个治疗类别，包括催产素能药物、兴奋/抑制（E/I）平衡治疗靶点、代谢类药物、大麻素、嘌呤类干预及新兴靶点，同时涵盖微生物组导向策略，如益生菌、益生元及粪便微生物群移植（FMT）。通过整合不同模型中的效应方向与稳健性，研究人员确定了最具潜力的候选药物，评估了新型策略的有效性，并识别出关键的转化鸿沟。纳入的研究表明，靶向神经传递、神经炎症、代谢及肠-脑轴等多重生物系统的干预措施，可调控临床前模型中的ASD样行为缺陷。
结论：这些发现支持ASD病理生理学具有多因素本质，其源于相互作用的系统过程网络而非单一分子缺陷。这或可解释传统窄靶点干预成效有限的原因，并提示范式应向更具系统性的策略转变。
引言
自闭症谱系障碍（ASD）是一种神经发育性疾病，其核心特征为持续性社会情感互动缺陷、言语与非言语交流行为异常以及建立维持关系困难，诊断依据为《精神疾病诊断与统计手册》第五版（DSM-5）。ASD构成了重大的公共卫生挑战，缺乏特异性生物标志物及对发病机制的理解，使得早期可靠诊断策略的开发尤为困难。目前，行为干预是临床应用最广泛的方法，父母培训及早期密集型行为干预可改善行为结局，但这些疗法资源消耗大，可及性与有效性在不同地区差异显著，且家庭因素（社会经济状况、父母支持、家庭结构）对行为干预的效果具有重要影响。行为干预在实施与效果上的局限性，凸显了对靶向药物治疗方案的迫切需求。
迄今为止，尚无药物被证实可有效缓解ASD的核心症状。尽管支持精神药物治疗有效性与耐受性的证据有限且异质性强，临床仍常使用此类药物控制共病症状。ASD患者常用药物包括抗抑郁药（选择性血清素再摄取抑制剂）、兴奋剂（哌甲酯与安非他命）、抗精神病药（利培酮与阿立哌唑）及抗焦虑药（丁螺环酮与β受体阻滞剂），其中仅利培酮与阿立哌唑获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗ASD相关的易激惹症状，二者对ASD核心症状的疗效仍存在争议，且存在食欲刺激导致体重增加的副作用。一项针对三万余名ASD儿童的抗精神病药物使用分析显示，64%的儿童至少使用一种抗精神病药物，35%同时使用两种及以上，15%使用三种及以上，这种对多药联合治疗的频繁依赖，反映了对ASD病理生理学理解的不足，也凸显了现有药物治疗的局限性。
ASD啮齿类动物模型是探究病因学、分子机制及筛选药物疗法的核心工具。由于进化关系相近，啮齿类动物与人类在遗传、生物学及神经解剖结构上具有高度保守性，拥有相似的脑回路通路与神经递质分布，从而产生可比的行为表型。ASD啮齿类模型具备多维效度，包括大量稳健的遗传模型、模拟特发性ASD的近交系，以及具有预测效度的模型，具体表现为小鼠与大鼠表现出与ASD相关的特征性行为改变，包括活动水平异常、刻板重复行为及社会交往改变。ASD动物模型主要分为三类：遗传模型、环境诱导模型及特发性模型。遗传模型的应用基于ASD的高度遗传性——至少20%的ASD个体存在潜在遗传病因，包括新发突变、拷贝数变异、点突变及染色体改变；环境诱导模型主要聚焦于产前免疫激活或中枢神经系统影响药物暴露，其开发基于产前暴露于空气污染、农药、精神科药物及产前感染会增加ASD风险的观察结果；尽管大多数ASD病例仍为特发性，可能是多因素相互作用的结果，但这些模型均表现出与患者类似的行为缺陷，并被广泛用于探究新型遗传风险因素。
越来越多的证据表明，免疫激活与肠道微生物组改变可能关键性地调控ASD的病理生理学及药物治疗反应。微生物-肠-脑轴是一个双向通讯系统，连接微生物信号、免疫信号与神经信号通路，调控神经发育与行为。肠-脑-免疫信号失调可影响神经传递、神经炎症及血脑屏障完整性，进而改变药物代谢、中枢生物利用度及行为结局。ASD患者常伴随胃肠道症状与独特的微生物谱，提示微生物代谢产物可能与行为结局存在关联。在BTBR自闭症小鼠模型中，微生物组相关的胆汁酸与色氨酸代谢改变与胃肠功能障碍及社会交往能力受损相关；此外，将ASD供体的粪便微生物群移植至无菌小鼠可诱导社会交往缺陷，而益生菌与益生元干预则可改善ASD样行为。这些发现凸显了微生物组靶向调控作为ASD药物策略补充的巨大潜力。
ASD动物模型在评估数百种药物干预的效果方面发挥了重要作用，但其局限性同样明显：许多研究聚焦于通用神经症状而非ASD核心症状；方法学异质性、样本量小、结局指标变异性、报告不完整、生物学混杂因素及结果过度泛化，均增加了创新药物评估的难度。这些局限凸显了开展系统化、标准化研究的必要性，以可靠评估并转化ASD动物模型的药理学干预。为填补这些空白，本系统评价旨在评估临床前ASD模型中，当前受关注的药理学及微生物组靶向干预的有效性，理解药理学与微生物组靶向干预如何通过共享信号通路产生作用，对识别治疗反应生物标志物及开发更有效的机制导向治疗策略至关重要。
材料与方法
本系统评价遵循《系统评价与荟萃分析优先报告条目》（PRISMA）指南设计与报告。确定研究问题、文献检索、筛选标准、质量评估、数据提取及结果分析的详细方案见补充材料。
纳入标准为：在ASD啮齿类动物模型（小鼠或大鼠）中开展的临床前研究，涵盖遗传模型、环境诱导模型及表现ASD样行为表型的特发性品系；评估旨在改善ASD相关结局的药理学或微生物组靶向干预，对照组为溶剂对照、未治疗的ASD对照组或野生型/假手术对照组；主要结局包括ASD核心行为域（社会交往、发声、限制性/重复性行为）；次要结局包括与ASD病理生理学相关的分子、神经化学、免疫、代谢或微生物组相关标志物；无论给药途径、剂量方案、治疗持续时间或性别，只要干预在出生后实施以维持转化相关性，均纳入研究。
排除标准包括：非啮齿类物种、以非ASD特异性的一般神经或精神疾病为核心的动物模型、非药理学或非肠道微生物组干预（仅限行为、饮食、器械、手术、草药干预）、非啮齿类研究、无合适对照组的研究、每组样本量小于4的研究、未报告ASD特异性行为结局的研究，以及方法学信息不足的研究。
检索策略覆盖PubMed、Web of Science、ScienceDirect数据库，检索时间为2025年6月至7月，纳入2010年1月1日至2025年6月1日的原创研究。采用PICO框架构建检索式，结合ASD、啮齿类及干预选项的关键词，并应用数据库过滤器限制出版日期、研究类型、物种与语言。
筛选流程：所有检索记录首先经自动化与人工去重，并剔除非原创研究；两名研究者独立筛选剩余研究的标题与摘要，分歧由第三位研究者协商裁定；随后三名研究者独立对入选文献进行全文筛选，评估是否符合纳入标准，并记录排除原因。
数据提取采用标准化表格，双人独立提取，内容包括动物模型详情（物种、品系、ASD模型、性别、年龄）、干预类型（剂量、途径、频率、持续时间）、结局指标（行为学评估、基因表达、神经递质、免疫信号、激素测量、肠道微生物组成）及研究局限性或观察到的动物不良反应。
偏倚风险评估由两名研究者采用SYRCLE动物研究偏倚风险评估工具完成，该工具改编自Cochrane协作网的RoB框架，从选择偏倚、实施偏倚、检测偏倚、损耗偏倚及报告偏倚五大类共十个领域进行评估，每个领域根据预设标准判定为低偏倚风险、高偏倚风险或不明确风险。
结果
三个电子数据库共检索到11872篇文献，经自动化工具去重及剔除非原创研究后剩余6560篇，依据PICO结构经自动化初筛后保留227篇进入标题与摘要复筛，随后120篇进入全文筛选，最终52项研究纳入系统评价。纳入文献发表于2011年至2025年，其中72%发表于过去五年，体现了ASD药物治疗策略研究的重要性。
纳入研究共使用18种不同的ASD啮齿类模型，最常用的为产前丙戊酸钠（VPA）暴露模型（28项研究）；干预措施大致分为九类，催产素是研究最频繁的干预靶点；25项研究使用小鼠，27项使用大鼠；多数研究仅纳入雄性啮齿类；所有研究均包含ASD样症状特异性行为测试，且干预均在出生后实施以保证转化相关性，其中32项研究评估了青春期动物的干预效果。
催产素信号通路在ASD样行为治疗中的作用
催产素是由下丘脑合成、垂体分泌的神经肽，其神经纤维及G蛋白偶联受体（OXTR）分布于构成“社会脑”的中枢神经系统区域，对社会行为、认知、亲和行为及奖赏具有强效调控作用。早在20世纪末，催产素就被认为可能参与ASD病理生理学，因此成为靶向催产素能信号治疗ASD核心症状的关注焦点。纳入系统评价的11项研究直接或间接评估了该信号通路的药理学干预效果。
值得关注的是，本综述纳入的临床前ASD模型普遍存在催产素系统基线失调。例如，VPA诱导的大鼠模型表现为下丘脑室旁核催产素mRNA水平降低、催产素免疫反应细胞数量减少及脑脊液催产素浓度下降；Cntnap2基因敲除（KO）小鼠、Oprm1-KO小鼠及BTBR小鼠也表现出中枢催产素水平失调；而催产素（OXT）或其受体（OXTR）编码基因突变（如Oxt-KO或Oxtr-KO小鼠）则会导致社会识别与奖赏相关信号传导缺陷。
最常用的干预措施为外源性催产素给药，途径包括鼻内、腹腔或皮下注射。催产素改善ASD样行为的疗效取决于治疗方案、发育阶段、动物性别及具体ASD模型。急性鼻内给予催产素可增加Oprm1-KO小鼠、C58/J小鼠及VPA暴露大鼠的社会交往能力，但对BALB/cByJ小鼠无效；单次脑室内给予催产素也可改善Oxtr-KO小鼠的社会功能。单次催产素暴露对重复行为的挽救效果存在差异：可减轻VPA模型大鼠的重复行为，对Oprm1-KO小鼠无影响，甚至加重C58/J小鼠的自我梳理时长。绝大多数研究中，无论给药方案与ASD模型如何，催产素均不影响受试动物的运动活性，仅在BALB/cByJ小鼠中观察到催产素降低旷场实验中的移动距离。
亚急性或慢性催产素治疗可改善环境与遗传两类ASD模型的社会行为：VPA暴露大鼠、社交能力先天低下的近交系小鼠（BALB/cByJ与C58/J）及特定遗传模型（15q重复小鼠、Oprm1-KO小鼠）均表现出社会交往能力提升，且疗效在末次给药后可维持长达两周；但慢性催产素无法改善16p11.2+/?小鼠、Fmr1-KO小鼠及Shank3-KO小鼠的社会交往缺陷。重复给药可有效减少VPA暴露大鼠的自我梳理行为，但对16p11.2+/?与Shank3-KO小鼠无效，Fmr1-KO小鼠甚至在催产素治疗后自我梳理次数增加。此外，连续给药7至28天还可降低VPA暴露大鼠及16p11.2+/?小鼠的焦虑样行为。
除天然催产素外，研究还探索了其类似物与代谢产物的治疗潜力。两种合成OXTR激动剂TC-OT-39与卡贝缩宫素，以及代谢产物[Cyt6]OT(5–9)，均未增加BALB/cByJ小鼠的社会互动时长，但TC-OT-39可减少埋珠实验中的重复行为；另一催产素代谢产物[pGlu4,Cyt6]OT(4–9)经亚急性给药后可剂量依赖性提升社会交往能力，且疗效维持至治疗后12天，但与催产素不同，其急性给药无法改善埋珠行为。
催产素受体拮抗剂通常用于确认化合物的促社会活性机制，但也提供了新的见解。在Nlgn3-KO小鼠中，OXTR拮抗剂L-368,899可减少社会互动，证实阻断催产素能信号会损害社交能力；然而，针对产前VPA暴露的子代雌性大鼠的研究意外发现，慢性给予OXTR拮抗剂阿托西班可显著改善社会交往缺陷、焦虑及重复行为，其机制可能是该模型雌性大鼠存在催产素系统过度激活，海马与前额叶皮层（PFC）的催产素及其受体水平升高。而在Oprm1突变小鼠中，单次给予OXTR拮抗剂LI183未在 reciprocal social interaction test 中检测到对社会接触时长的 measurable 影响。
由于化学结构与调控社会行为、攻击性及学习功能的协同作用，另一种神经激素精氨酸加压素也被纳入研究。慢性鼻内给予精氨酸加压素可增加VPA暴露大鼠的社会交往能力与对新奇社交对象的偏好；脑室内给予加压素可减少Oxtr null小鼠的攻击行为，而其V1a受体拮抗剂SR49059则对该小鼠的社会或攻击行为无显著影响。
部分研究尝试将催产素信号靶向干预的疗效与中枢神经系统改变相关联。主要分子机制包括：反复鼻内给予催产素可显著增加VPA暴露大鼠下丘脑室旁核的催产素免疫反应细胞数量；单次催产素给药可通过减少海马与杏仁核中坏死性凋亡标志物MLKL（雄性）及RIP3（雌性）的表达，发挥神经保护作用；Oprm1-KO小鼠经催产素治疗后，尾壳核、伏隔核、腹侧苍白球/结核、内侧杏仁核及中央杏仁核区域的催产素、加压素及多巴胺受体编码基因表达发生改变；但慢性催产素给药并未逆转16p11.2+/?、Fmr1-KO及Shank3-KO小鼠的脑区体积改变；VPA暴露大鼠经鼻内精氨酸加压素治疗后，海马内与少突胶质细胞发育及髓鞘形成相关的基因（Mbp、Plp1、Cnp、Gfap、Taok1）表达上调，可能是其行为改善的分子基础。
兴奋/抑制（E/I）平衡作为ASD模型的治疗靶点
E/I失衡是ASD行为特征的 leading 病理生理假说之一，突触可塑性与网络活动平衡受损被认为是影响ASD病理生理学的关键因素，靶向恢复典型网络动力学的干预可能改善社会行为与限制性重复行为，尽管ASD患者表型异质性极高。基于此，多项研究评估了调控谷氨酸能、GABA能、多巴胺能、血清素能及胆碱能信号等关键神经递质系统的药物疗效。
谷氨酸能系统是大脑主要的兴奋性网络，相关研究主要聚焦于其离子型N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）受体及代谢型谷氨酸（mGlu）受体。亚麻醉剂量氙气短期吸入可改善发育早期VPA诱导的ASD大鼠模型的社会行为，减少攻击事件并增加社会接触，但不影响重复行为、焦虑样或抑郁样行为；慢性给予美金刚（一种非竞争性/快脱型NMDA受体拮抗剂），单独或与非典型抗精神病药阿立哌唑联用，可提高VPA暴露大鼠在三箱实验中的社会交往能力与社会新奇偏好指数，同时减轻重复行为与认知缺陷；三个月的NitroSynapsin（兼具美金刚样作用及氧化还原介导的突触外NMDA受体抑制作用）治疗可增加Mef2c+/?小鼠的社会交往能力。除NMDA受体外，AMPA受体调控也是颇具前景的方向：近期研究发现第二代抗精神病药利培酮可改善VPA暴露导致的ASD样行为缺陷（提升社会性、社会新奇偏好，减少重复行为），其机制与促进ADAR2酶表达、增强GluA2亚基编辑有关，从而减少兴奋性毒性、氧化应激与神经退行性变。
mGlu受体正向别构调节剂（PAMs）在遗传ASD模型中效果显著。在Shank3Δ11?/?小鼠中，mGlu5受体PAM CDPPB可有效改善行为缺陷（包括受损的社会交往能力与重复行为），且不影响运动活性；Oprm1-KO小鼠中，mGlu4受体PAM VU0155041与溴化钠联用可产生协同效应，提升社会行为并减少运动刻板行为；BTBR小鼠给予mGlu5受体负向别构调节剂GRN-529可有效挽救ASD样表型；在Fmr1-KO小鼠（脆性X综合征模型）中，研究发现黑质致密部多巴胺神经元过度活跃是驱动重复行为的关键因素，其与ErbB酪氨酸激酶表达上调及mGlu1受体功能亢进相互作用有关，因此使用ErbB通路抑制剂PD158780可恢复正常mGlu1受体信号、逆转多巴胺神经元过度活跃并减轻重复行为（减少自我梳理时长与埋珠事件）。
靶向GABA能系统的目标是增强突触抑制，从抑制端纠正E/I失衡。在特发性ASD模型BTBR小鼠中，选择性正向调控含β2/3亚基的GABA-A受体的化合物2–261，最低有效剂量0.3 mg/kg即可改善社会行为，但不影响重复性的自我梳理；其结构类似物也表现出相似效果，2–301在1–3 mg/kg有效，2–313仅在最高剂量3 mg/kg有效；针对VPA暴露大鼠，选择性α5GABA-A受体PAM MP-III-022可改善社会、重复及限制性行为，且呈性别依赖性，雄性效果更佳；而慢性给予溴化钠（通过替代GABA-A受体氯离子增强神经元超极化）则在三种不同遗传ASD小鼠模型（Oprm1-KO、Fmr1-KO、Shank3Δex13-16-/-）中均有效，可缓解核心症状（社会缺陷、刻板行为、焦虑），且在不同遗传病因中均表现出稳定疗效。
烟碱型胆碱能系统也参与调控E/I平衡，是潜在治疗靶点。BTBR小鼠中，正向调控α7烟碱型乙酰胆碱（nACh）受体的AVL-3288在高剂量（3–10 mg/kg）或化合物4–327可有效改善社会互动缺陷与重复性自我梳理行为。
单胺能信号传导长期与ASD相关，是极具潜力的治疗靶点。不同临床前ASD模型存在明显的多巴胺系统失调：BTBR小鼠整体酪氨酸羟化酶（TH，多巴胺合成关键酶）水平降低，Fmr1-KO小鼠TH阳性轴突形态异常；尽管这些差异可能导致行为异常，但直接鼻内给予盐酸多巴胺在两种ASD模型中表现出几乎一致的治疗谱：恢复社会平衡，且不减少重复行为，也不影响运动活性或焦虑样反应。
另一种关键单胺血清素是神经元活动与行为的重要调控因子。2024年的一项研究显示，反复给予5-HT7受体激动剂LP-211可显著减少VPA暴露大鼠的刻板行为，改善运动协调与新颖物体识别能力，但未评估其对ASD核心症状——社会缺陷的影响。
为阐明美金刚或阿立哌唑单独及联合用药改善ASD样症状的机制，研究人员分析了VPA暴露大鼠治疗后的海马组织变化：药物干预通过增加γ-氨基丁酸（GABA）水平、降低谷氨酸浓度恢复了GABA/谷氨酸平衡；所有治疗方案均提升了Glt-1 mRNA水平与脑源性神经营养因子（BDNF）表达；免疫荧光研究显示，慢性给药还降低了海马CA1与DG区的胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、半胱天冬酶-3（Caspase-3）及B细胞淋巴瘤-2相关X蛋白（BAX）水平；美金刚与阿立哌唑联用产生了协同效应，进一步提升了磷酸化环磷腺苷效应元件结合蛋白（p-CREB）水平。另一项谷氨酸能靶向研究显示，Mef2c+/?小鼠经NitroSynapsin治疗后，海马区NeuN阳性细胞数量、囊泡GABA转运体（VGAT）及小清蛋白阳性突触数量增加，但小清蛋白阳性神经元数量未改变；同时NitroSynapsin降低了囊泡谷氨酸转运体2（VGLUT2）水平、VGLUT1/VGAT比值及VGLUT2/VGAT比值，并减少了海马GFAP阳性细胞数量。VPA诱导的ASD啮齿类模型中，利培酮治疗4周（两个测试剂量1 mg/kg与3 mg/kg）均可提升Adar2相对基因表达，降低海马与前额叶皮层的GluA2 Q:R比值；利培酮还显著增加存活神经元与BCL2阳性细胞数量，减少Caspase-3阳性细胞与凋亡过程；此外，利培酮减轻了海马与前额叶皮层的氧化与亚硝化应激，使升高的细胞色素c、乳酸脱氢酶（LDH）、Caspase-3、丙二醛（MDA）及一氧化氮（NO）水平恢复正常，同时提升降低的总抗氧化能力（TAC）与谷胱甘肽（GSH）水平。
除全面行为分析外，研究还检测了溴化钠治疗后的转录组变化：在Oprm1-KO小鼠的五个脑区（伏隔核、尾壳核、腹侧苍白/结核、内侧杏仁核、腹侧被盖区/黑质致密部），慢性溴化钠治疗提升了氯离子转运体、GABA-A受体亚基、催产素及mGlu4受体编码基因的表达，但所选基因的mRNA水平与社会互动参数相关性较低。Fmr1-KO小鼠经ErbB抑制剂PD158780治疗后重复行为减少，电生理实验显示其机制与减少mGluR1/5激活电流（IDHPG）、逆转黑质致密部多巴胺神经元自发性放电过度活跃及兴奋性有关。两种ASD模型中，盐酸多巴胺对纹状体TH表达的影响相反：Fmr1-KO小鼠中TH表达降低，BTBR小鼠中则升高。VPA模型中，α5GABA-A受体PAM MP-III-022仅在1 mg/kg剂量组的雌性大鼠中提升了KCC2 mRNA水平，而Gabra5与Nkcc1 mRNA水平在各剂量与性别中均无显著变化。
肠道微生物组靶向干预
肠道微生物组靶向治疗策略是神经精神疾病治疗的新兴方向，微生物-肠-脑轴的机制仍在探索中，本综述纳入6项相关研究，涵盖经典益生菌（乳杆菌属与双歧杆菌属）及粪便微生物群移植（FMT），体现了靶向与广谱两种微生物组调控思路。两项研究分别使用单一菌株长双歧杆菌BB536与长双歧杆菌CCFM1077，均报告了轻微的行为改善，但效果不一致且范围有限；使用乳杆菌属、双歧杆菌属混合制剂也仅在社会交往方面有改善，对梳理频率或活动水平无影响；更具潜力的温和干预是联合使用益生元与益生菌以实现合生元效应，一项研究采用罗伊氏乳杆菌C501与菊粉联用，改善了小鼠的社会交往、社会新奇偏好及自我梳理时长，这些正是ASD的核心诊断特征。FMT作为非特异性干预手段，虽效果更广泛但仍具积极效应，两项研究尽管FMT方案不同，均报告了社会行为与焦虑的改善。
微生物组靶向干预可通过代谢调控影响中枢神经系统，这是其主要作用途径。单一菌株干预与FMT均可诱导广泛的肠道代谢改变：长双歧杆菌CCFM1077提升了色氨酸水平，降低犬尿氨酸，改变犬尿喹啉酸/犬尿氨酸比值，提示调控色氨酸代谢；罗伊氏乳杆菌C501与菊粉联用增加了粪便与血清中的短链脂肪酸（SCFAs）浓度，表明代谢效应超越肠道范围；FMT诱导了盲肠代谢组的广泛改变，123种代谢物差异表达，涉及多条通路。在所有微生物组靶向干预中，FMT的代谢效应最为广泛，但具体结果高度依赖于供体的微生物谱。
靶向代谢干预
ASD伴随高水平的代谢紊乱，高达30%的ASD儿童存在氨基酸代谢等代谢异常；同时，常用于调控行为症状的药物易导致代谢综合征，最常见为血脂异常。二甲双胍与吡格列酮等代谢调节剂正受到更多关注，不仅可作为减少常规药物代谢副作用的补充治疗，本身也可能成为主要干预手段。二甲双胍治疗可改善产前VPA暴露模型与BTBR小鼠模型的三箱实验社会交往能力，减少埋珠与自我梳理的重复行为；吡格列酮（一种抗糖尿病药，常与二甲双胍联用）也可提升VPA模型大鼠的三箱实验社会交往与社会新奇偏好，但其对重复行为的影响尚不一致，一项研究显示自我梳理增加，另一项则报告埋珠数量减少。
这些行为改善很可能通过减少氧化应激与神经炎症实现。二甲双胍干预可降低前额叶皮层的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、S6激酶（S6K）、白细胞介素-1β（IL-1β）及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）水平；神经炎症信号通路在ASD动物模型中常失调，可能促成行为症状，吡格列扎酮可降低IL-6、TNF-α水平，提升IL-10水平，在脑干与小脑中也观察到类似抗炎效应，表明其并非区域特异性，而是全脑范围的神经炎症与抗氧化调控；吡格列
