靶向成纤维细胞中的TXNDC5基因可改善具有间充质特征的结直肠癌患者的肿瘤间质增生问题以及PD-1抑制剂治疗耐药性

《Nature Communications》：Targeting fibroblast TXNDC5 resolves tumor desmoplasia and PD-1 resistance in colorectal cancer with mesenchymal traits

　　

摘要

间质型结直肠癌常常对免疫疗法具有抗性，这种抗性主要由癌相关成纤维细胞介导的纤维化屏障和免疫排斥机制驱动。在本研究中，我们发现TXNDC5（一种在人类和小鼠结直肠癌相关成纤维细胞中上调的蛋白质二硫键异构酶）是这种免疫抑制微环境的关键调节因子。TXNDC5通过稳定成纤维细胞中的TGFβ受体TGFBR1来增强TGFβ信号通路，从而促进成纤维细胞的激活和促肿瘤信号通路的形成。特异性敲除成纤维细胞中的基因可降低肿瘤硬度、缓解肿瘤血管的压迫、减轻肿瘤内的缺氧状态，同时抑制促肿瘤形成的炎症性成纤维细胞极化，并增加细胞毒性T细胞的募集。这种基质重塑作用能够抑制肿瘤生长，并显著提高肿瘤对PD-1阻断疗法的敏感性。我们的研究结果表明，TXNDC5–TGFBR1轴是恶性微环境中纤维化屏障形成的关键调控机制，提示针对成纤维细胞中的TXNDC5可能有助于克服间质型结直肠癌患者的免疫疗法抗性。