TDP-43的氧化作用与PP1在RNA颗粒与线粒体接触部位的相互作用

《Nature Communications》：TDP-43 oxidation and PP1 crosstalk at RNA granule-mitochondria contact sites

　　

摘要

细胞器之间的接触点是细胞器双向交流的关键枢纽。然而，线粒体与RNA颗粒在接触点上的相互作用及其如何受到线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）的调控仍不清楚。在这里，我们利用超分辨率活细胞显微镜技术观察了在线粒体氧化磷酸化条件下RNA颗粒与线粒体之间的接触点形成过程。线粒体氧化磷酸化产生的活性氧（ROS）通过TDP-43蛋白在Cys173/Cys175位的半胱氨酸氧化作用，促进TDP-43蛋白定位于细胞质中的RNA颗粒上。从机制上看，RNA颗粒与线粒体之间的接触是通过TDP-43蛋白与线粒体上的GADD34蛋白结合来实现的，而接触的解除则受到TDP-43蛋白氧化的调控。功能上，这种相互作用使得GADD34及其结合伙伴PP1能够调节TDP-43在RNA颗粒上的分布；反之，TDP-43的氧化也会影响磷酸酶PP1形成RNA颗粒的能力。最终，与疾病相关的TDP-43突变体会破坏这一调控途径，导致PP1形成的RNA颗粒中缺乏TDP-43蛋白。TDP-43的氧化状态与PP1之间的这种动态相互作用对TDP-43相关疾病（如肌萎缩侧索硬化症ALS和额颞叶痴呆FTD）具有重要影响。