基因组规模的CRISPRi研究揭示了在遗传多样性较高的结核分枝杆菌耐药菌株中存在的共有脆弱性以及菌株特异性的脆弱性

《Nature Communications》：Genome scale CRISPRi reveals both shared and strain-specific vulnerabilities in genetically diverse drug-resistant strains of Mycobacterium tuberculosis

　　

摘要

由结核分枝杆菌引起的全球健康负担因耐药性的出现和传播而加剧。导致耐药性的突变可能会产生附带效应，从而增加下游通路受到抑制的脆弱性。在这里，我们利用基因组规模的CRISPR干扰技术，识别了与不同耐药性基因型相关的附带效应。我们发现，耐药性在多个重叠的功能通路中产生了共同的脆弱性。大多数耐药菌株对tRNA合成酶的敲低比亲本敏感菌株更为敏感，这突显了tRNA合成酶作为高价值药物靶点的潜力。此外，耐利福平的突变体RpoB(S450L)由于转录调控紊乱，对硫代谢的失调更加敏感。这种增加的脆弱性并非所有基因型都具备，但与转录动态的预测效应有关。在临床分离株中，硫代谢基因中的非同义突变以特定地理谱系的方式进化，以减轻与耐药性附带表型相关的适应性成本。综上所述，我们的发现强调了功能基因组学在识别耐药菌株中高度脆弱的药物靶点方面的作用。