通过基于机器学习的增强采样工作流程来针对内在无序的AR-NTD结构

《Nature Communications》：Targeting the intrinsically disordered AR-NTD through a machine learning-based enhanced sampling workflow

　　

摘要

针对雄激素受体（AR-NTD）内在无序的N端结构域是一种有前景的策略，可用于克服前列腺癌的耐药性。然而，该结构域缺乏稳定的三级结构且构象变化极为复杂，这给合理药物设计带来了巨大挑战。本研究采用了一种综合计算方法，结合了改进的采样技术和机器学习方法来识别AR-NTD的可成药构象，并阐明了其调节剂EPI-002的结合机制。我们分析了Tau-5区域的九种亚稳态，发现配体识别过程主要依赖于π–π堆积作用以及结构化水分子介导的氢键。基于这些发现，我们基于已识别的可成药构象进行了基于结构的虚拟筛选，最终发现了一种名为K53的合理设计的AR-NTD拮抗剂。K53在恩扎卢胺耐药的前列腺癌细胞中表现出强烈的抗增殖活性。K53能够直接与AR-NTD结合，抑制其转录活性，并对癌细胞具有高度选择性。这项工作为针对内在无序蛋白质的药物设计提供了理论依据，同时为治疗耐药性前列腺癌提供了一种潜在的治疗候选药物。