HMGCS1促进胆固醇依赖性的膜修复，并保护肿瘤细胞免受淋巴细胞的攻击

《Nature Communications》：HMGCS1 drives cholesterol-dependent membrane repair and shields tumor cells from lymphocyte attack

　　

摘要

细胞毒性淋巴细胞利用穿孔素在肿瘤细胞中形成质膜（PM）孔洞，从而实现由颗粒酶介导的细胞死亡。然而，肿瘤代谢是否以及如何促进质膜修复以逃避免疫系统的攻击目前尚不清楚。在这项研究中，我们通过针对111种代谢酶的功能筛选，发现羟甲基戊二酰辅酶A合成酶1（HMGCS1）在修复穿孔素引起的质膜损伤中起着关键作用。HMGCS1通过启动从头胆固醇合成来促进质膜修复，增强肿瘤细胞对淋巴细胞介导的杀伤的抵抗力，并降低NK细胞、CAR-T细胞以及基于抗PD-1的免疫疗法的疗效。除了其结构作用外，胆固醇还能直接与带电的多囊泡体蛋白4b（CHMP4B）结合，从而增强其向质膜的定位，进而促进质膜修复。此外，致癌基因激活、细胞因子和缺氧环境会诱导c-Jun蛋白的活化，进而上调HMGCS1的表达。在肺癌患者中，c-Jun蛋白的活化程度、HMGCS1的表达水平以及质膜中的CHMP4B含量升高与抗PD-1免疫疗法疗效降低相关。我们的研究揭示了一种肿瘤逃逸免疫机制：HMGCS1通过激活胆固醇合成来驱动依赖胆固醇的质膜修复。靶向HMGCS1可以提高免疫疗法的效果。