一种分子“胶水”，能够稳定LRPPRC?MET-G4相互作用复合体，从而促进MET基因的表达下调

《Nature Communications》：Molecular glue that stabilizes the LRPPRC?MET-G4 interaction complex to drive MET downregulation

　　

摘要

靶向MET癌蛋白是精准癌症治疗中的有效策略，但其临床疗效在不同肿瘤类型中存在显著差异。本文探讨了一种在转录水平下调MET的替代方法。我们在MET的近端启动子区域发现了一个顺式调控元件，该元件能够形成稳定的平行G四链结构（MET-G4）。我们通过高分辨率核磁共振（NMR）技术确定了MET-G4的结构，并证实MET-G4能够招募LRPPRC蛋白，从而促进MET的转录，揭示了一种此前未被认识到的调控MET过表达的表观遗传机制。进一步研究揭示了LRPPRC的G4结合结构及其识别MET-G4的结构基础。通过筛选内部天然产物库，我们发现硝啶（NIT）是一种能够稳定MET-G4结构的物质，它通过增强LRPPRC与MET-G4之间的相互作用，促使形成稳定的LRPPRC-NIT-MET-G4三元复合物。这种复合物可能改变LRPPRC的功能，进而下调MET的表达，并发挥硝啶已知的抗癌作用。体外和体内实验均表明，硝啶通过依赖LRPPRC-MET-G4的机制显著抑制肿瘤进展。综上所述，我们的研究提出了一种涉及LRPPRC-MET-G4介导的MET上调的表观遗传调控机制，并为针对MET驱动型肿瘤提供了一种利用分子胶黏剂（作用于LRPPRC-MET-G4界面）的治疗策略。