β-心肌肌球蛋白自抑制状态的动态变化解释了心肌病的发病机制

《Nature Communications》：Dynamics of the β-cardiac myosin auto-inhibited state explain cardiomyopathy pathogenesis

　　

摘要

心脏收缩力需要精确的调控。最近发现的一种心脏收缩力调控机制涉及β-心肌肌球蛋白的“关闭状态”——即“相互作用头基序”（_CarIHM）。尽管该基序在心脏生理学和疾病中起着核心作用，但其结构动态特性仍知之甚少。在本研究中，我们结合了近原子分辨率的冷冻电镜（cryo-EM）技术和全原子分子动力学方法，对溶液中的_CarIHM及其在肌丝中的行为进行了分析。我们揭示了由动态界面维持的_CarIHM构象集合，以及扩张型心肌病突变E525K的稳定作用：该突变限制了S2螺旋结构的灵活性，从而影响了肌球蛋白的激活。_CarIHM和MyBP-C中的无序区域进一步调节了这些动态过程。我们的研究结果为_CarIHM如何在不同肌丝环境中平衡其开启/关闭状态提供了证据，并阐明了肌球蛋白头部在肌丝中的定位机制。这种结合结构和动态特性的研究方法有助于深入理解肌丝的调控机制，也有助于预测遗传性心肌病相关基因变异的影响。