SIGIRR-TWIST1基因轴调控新生儿肠道的屏障功能

《Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology》：SIGIRR-TWIST1 axis regulates barrier function in neonatal intestine

Aparna Venkatraman|Wei Yu|Heather L. Menden|Sherry M. Mabry|Joshua L. Wheatley|Shahid Umar|Susana Chavez-Bueno|Venkatesh Sampath

美国密苏里州堪萨斯城儿童慈善医院儿科新生儿科；邮编64108

摘要

背景

早产儿肠道屏障功能受损的遗传机制尚不明确。在患有坏死性小肠结肠炎（NEC）的早产儿中，发现了单克隆免疫球蛋白白细胞介素-1相关受体（SIGIRR）的变异体，该受体是Toll样受体（TLR）信号传导的负调节因子。我们假设与NEC相关的SIGIRR变异体会损害肠道对病原体的屏障功能。本研究旨在探讨SIGIRR基因变异如何破坏新生儿肠道屏障的完整性，并增加其对导致败血症和NEC的革兰氏阴性细菌的易感性。

方法

本研究使用携带NEC相关SIGIRR变异体的转基因小鼠和早产儿来源的肠类器官，来研究SIGIRR如何调节上皮细胞连接蛋白的组装。同时利用在新生儿败血症中发现的某种大肠杆菌菌株来评估肠道屏障功能。

结果

携带SIGIRR p.Y168X突变（Sigirr^mu/mu）的新生小鼠表现出上皮细胞连接蛋白丢失、屏障功能受损以及Twist家族BHLH转录因子1（TWIST1）激活和TLR信号传导增强。当这些小鼠通过肠道途径接触致病性大肠杆菌时，极易发生菌血症。通过药物抑制TWIST1或基因敲除TLR4可以恢复肠道屏障的完整性。表达SIGIRR p.Y168X和p.P115R变异体的早产儿肠类器官在无细菌环境中也表现出类似的屏障缺陷和TWIST1激活现象。抑制TWIST1可纠正人类和小鼠肠类器官中的这些缺陷。

结论

SIGIRR通过抑制TWIST1介导的连接蛋白破坏作用，维持新生儿肠道上皮屏障的完整性。SIGIRR功能的丧失会损害上皮屏障，促进细菌的迁移，从而揭示了NEC和新生儿败血症中肠道屏障功能障碍的遗传机制。