树突状细胞中ADAM19的上调与1型糖尿病的免疫特征及较低的C肽水平相关

《Diabetology & Metabolic Syndrome》：Upregulation of ADAM19 in dendritic cells is associated with immune features and lower C-peptide levels in type 1 diabetes mellitus

　　

摘要

背景

1型糖尿病（T1DM）是一种慢性代谢性疾病，其特征是胰腺中产生胰岛素的β细胞被自身免疫系统破坏，导致绝对胰岛素缺乏和持续的高血糖。免疫系统在T1DM的发展中起着关键作用，其中树突状细胞（DCs）作为免疫反应的重要调节者。尽管如此，ADAM19在T1DM免疫微环境中的具体作用仍不清楚，尤其是在DCs中的表达及其对胰腺β细胞功能的潜在影响。需要进一步研究来探讨这些方面在外周血单核细胞（PBMCs）和胰腺组织中的表现。

目的

本研究旨在探讨DCs中ADAM19表达与T1DM免疫特征之间的关联。在四个独立PBMC转录组数据集中一致上调的基因中，ADAM19在树突状细胞亚群中的差异表达最为显著。因此，我们重点关注ADAM19，以确定它是否会影响DC的功能，从而破坏免疫微环境并加剧胰腺β细胞的损伤。此外，该研究还评估了ADAM19作为T1DM候选生物标志物的潜力。

方法

本研究分析了来自三个数据集（GSE156035、GSE55100、GSE9006）的外周血单核细胞（PBMCs）的公共批量RNA-seq数据，共包含129个样本（75名T1DM患者和54名健康对照组）。为了发现新的关联，还纳入了一个额外的内部PBMC RNA-seq队列，包含20个样本（13名T1DM患者和7名对照组）。从PBMCs和胰腺岛中获得了单细胞RNA-seq（scRNA-seq）数据，共117个样本（55个来自T1DM患者，62个来自健康对照组），详细分布包括46个T1DM和31个来自PBMCs的样本，以及9个T1DM和31个来自胰腺的样本。通过整合转录组和单细胞数据，我们评估了T1DM患者DCs中ADAM19的表达模式。分析方法包括偏最小二乘判别分析（PLS-DA）、差异表达分析（DEG）、基因集富集分析（GSEA）、伪时间轨迹分析和细胞间通信推断，以探索ADAM19在免疫反应中的潜在作用。为了验证这些发现，使用RT-qPCR检查了一个独立的内部PBMC样本队列（44个样本：29名T1DM患者，15名对照组），以评估ADAM19表达与C肽水平之间的相关性。

结果

在所有数据集中，T1DM患者的PBMCs中ADAM19的表达均显著升高，其中单细胞RNA-seq数据中DCs中的表达水平最高。接收者操作特征（ROC）分析显示所有队列的AUC值均大于0.7，在内部数据集中达到0.93。DCs中ADAM19表达升高与T1DM患者免疫细胞比例改变和空腹C肽水平降低相关。

结论

本研究发现了DCs中ADAM19表达升高与T1DM免疫特征之间的关联，表明其与免疫失调和β细胞功能障碍可能存在关联。ADAM19作为候选生物标志物显示出潜力，值得进一步验证其在诊断和治疗中的应用。

背景

1型糖尿病（T1DM）是一种慢性代谢性疾病，其特征是胰腺中产生胰岛素的β细胞被自身免疫系统破坏，导致绝对胰岛素缺乏和持续的高血糖。免疫系统在T1DM的发展中起着关键作用，其中树突状细胞（DCs）作为免疫反应的重要调节者。尽管如此，ADAM19在T1DM免疫微环境中的具体作用仍不清楚，尤其是在DCs中的表达及其对胰腺β细胞功能的潜在影响。需要进一步研究来探讨这些方面在外周血单核细胞（PBMCs）和胰腺组织中的表现。

目的

本研究旨在探讨DCs中ADAM19表达与T1DM免疫特征之间的关联。在四个独立PBMC转录组数据集中一致上调的基因中，ADAM19在树突状细胞亚群中的差异表达最为显著。因此，我们重点关注ADAM19，以确定它是否会影响DC的功能，从而破坏免疫微环境并加剧胰腺β细胞的损伤。此外，该研究还评估了ADAM19作为T1DM候选生物标志物的潜力。

方法

本研究分析了来自三个数据集（GSE156035、GSE55100、GSE9006）的外周血单核细胞（PBMCs）的公共批量RNA-seq数据，共包含129个样本（75名T1DM患者和54名健康对照组）。为了发现新的关联，还纳入了一个额外的内部PBMC RNA-seq队列，包含20个样本（13名T1DM患者，7名对照组）。从PBMCs和胰腺岛中获得了单细胞RNA-seq（scRNA-seq）数据，共117个样本（55个来自T1DM患者，62个来自健康对照组），详细分布包括46个T1DM和31个来自PBMCs的样本，以及9个T1DM和31个来自胰腺的样本。通过整合转录组和单细胞数据，我们评估了T1DM患者DCs中ADAM19的表达模式。分析方法包括偏最小二乘判别分析（PLS-DA）、差异表达分析（DEG）、基因集富集分析（GSEA）、伪时间轨迹分析和细胞间通信推断，以探索ADAM19在免疫反应中的潜在作用。为了验证这些发现，使用RT-qPCR检查了一个独立的内部PBMC样本队列（44个样本：29名T1DM患者，15名对照组），以评估ADAM19表达与C肽水平之间的相关性。

结果

在所有数据集中，T1DM患者的PBMCs中ADAM19的表达均显著升高，其中单细胞RNA-seq数据中DCs中的表达水平最高。接收者操作特征（ROC）分析显示所有队列的AUC值均大于0.7，在内部数据集中达到0.93。DCs中ADAM19表达升高与T1DM患者免疫细胞比例改变和空腹C肽水平降低相关。

结论

本研究发现了DCs中ADAM19表达升高与T1DM免疫特征之间的关联，表明其与免疫失调和β细胞功能障碍可能存在关联。ADAM19作为候选生物标志物显示出潜力，值得进一步验证其在诊断和治疗中的应用。