SAFit2对FKBP51的抑制作用可调节PS19小鼠中的tau蛋白病理变化和认知缺陷

《Alzheimer's Research & Therapy》：FKBP51 inhibition by SAFit2 modulates tau pathology and cognitive deficits in PS19 mice

　　

摘要

在阿尔茨海默病（AD）中，致病性tau蛋白的积累与认知衰退和神经元丢失有关，其中tau寡聚体被认为具有特别的神经毒性。51 kDa的FK506结合蛋白（FKBP51）能够稳定这些有毒的tau寡聚体，并已被确定为多种神经退行性疾病的危险因素。FKBP51的水平会随年龄增长而升高，在AD患者的脑中尤其高，这表明它参与了疾病的发展过程。选择性FKBP51抑制剂SAFit2的研发取得了进展，该抑制剂能够穿过血脑屏障，在降低应激激素、改善应激反应以及缓解其他神经退行性疾病中的蛋白质相关病理方面显示出潜力。然而，SAFit2对tau病理（如AD中的病理）的影响尚未得到研究。本研究在PS19 tau转基因小鼠中评估了FKBP51选择性抑制剂SAFit2的效果。小鼠接受了28天的SAFit2治疗，随后进行了全面的行为学、神经病理学和蛋白质组学分析。结果显示，SAFit2能够有效穿透大脑，并具有性别依赖性的药代动力学特性。治疗减缓了认知衰退和抑郁样行为，在雄性PS19小鼠中效果尤为显著，表现为空间记忆能力提高和tau寡聚体负担减轻。在雌性小鼠中，SAFit2促进了AT8阳性tau多聚体的清除，并对识别记忆有一定改善作用。蛋白质组学分析揭示了这些性别特异性反应背后的不同分子机制：雄性小鼠的RNA处理和核糖体蛋白表达上调，而雌性小鼠的钙信号传导和突触功能得到恢复。值得注意的是，行为恢复独立于广泛的神经炎症消退。这些发现首次提供了体内证据，证明SAFit2对FKBP51的抑制作用会导致大脑蛋白质组的性别特异性重塑。这项研究也为针对FKBP51治疗tau病理提供了进一步的证据。