综述：多替拉韦耐药性的非整合酶机制

《Retrovirology》：Non-integrase mechanisms for dolutegravir resistance

　　

摘要

背景

针对人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）复制特定方面的抗逆转录病毒抑制剂对全球艾滋病疫情的控制以及HIV感染者的健康和福祉产生了巨大影响。目前的维持疗法通常包括一种或两种核苷类逆转录酶抑制剂，与二代整合酶链转移抑制剂（INSTI）联合使用，而含有二代INSTI多替拉韦的方案在全球范围内得到了广泛的应用。

正文

INSTI是活性位点抑制剂，可阻止HIV-1 DNA的整合——更准确地说，是阻止整合酶将病毒逆转录产物的3′端与宿主染色体DNA连接起来。第一代INSTI很容易因整合酶活性位点附近的氨基酸替换而产生高水平的耐药性。相比之下，二代INSTI在产生耐药性方面具有相对较高的遗传屏障。当观察到整合酶内的这种变化时，往往只会导致对第一代和第二代INSTI的耐药性较低。此外，也有几例在没有已知整合酶耐药性突变的情况下多替拉韦治疗失败的临床报告。基于实验室的研究同时发现了三种非整合酶途径可能导致多替拉韦耐药性，包括病毒表面和跨膜包膜糖蛋白、核衣壳蛋白以及基因组RNA 3′多聚嘌呤区的变化，后者在逆转录过程中参与正链DNA的合成。每种类型的改变都通过独特的分子机制导致多替拉韦耐药性。本文综述了已知发生的非整合酶变化以及导致多替拉韦耐药性的机制，并讨论了这些不同类型变化在临床中对INSTI耐药性可能产生的影响。

结论

多个非整合酶途径均可导致多替拉韦耐药性的出现这一意外发现，凸显了HIV-1在面对高效小分子抑制剂时的显著适应性。鉴于多替拉韦目前在全球范围内作为一线抗HIV抑制剂的使用情况，这项研究为序列监测提供了依据，以确保基于多替拉韦的抗逆转录病毒疗法能够持续安全有效地使用。