气候变化对家畜生殖功能毒性作用的温热应激影响：以牛、猪和家禽雌性繁殖功能障碍为例

《Molecular & Cellular Toxicology》：Toxicological implications of climate change for reproductive function in livestock

　　

背景：由气候变化驱动的温热应激是一种新出现的毒理学应激源，可破坏体温调节和内分泌功能，损害家畜整个生殖生命周期的生育力。目的：本综述旨在综合温热应激与牛、猪和家禽雌性生殖功能障碍之间关联的机制学证据。结果：越来越多的证据表明，与气候变化相关的温热应激会损害牛、猪和家禽的雌性生殖功能。在牛中，慢性温热应激扰动下丘脑–垂体–性腺(hypothalamic–pituitary–gonadal, HPG)轴和应激轴，诱导配子及胚胎的氧化和线粒体损伤，并破坏子宫信号传导，从而损害胚胎着床和妊娠母体识别(maternal recognition of pregnancy)。在猪中，散热障碍、负能量平衡以及子宫和胎盘损伤共同导致生育力下降和妊娠维持受损。在家禽中，温热应激改变神经内分泌和肠道功能，并将能量从生殖系统分流，导致产蛋性能和蛋品质持续下降。结论：这些发现凸显了温热应激作为家畜多维生殖毒物(reproductive toxicant)的作用，以及在气候变暖背景下评估其对生育力累积影响的必要性。

论文解读：气候变化所致温热应激对牛、猪及家禽雌性生殖功能的毒理学影响

一、研究背景与立题依据

全球气候变暖导致气温持续升高，正在重塑毒理学风险格局。其中，温热应激(heat stress, HS)被视为一种典型的环境毒理学应激源——慢性高温暴露不仅超出机体体温调节能力，还可诱发全身性氧化应激(oxidative stress, OS)、激活下丘脑–垂体–肾上腺(hypothalamic–pituitary–adrenal, HPA)轴介导的内分泌干扰、免疫失调及生殖功能障碍，直接导致家畜受胎率降低、胚胎丢失增加及生产性能下降，威胁粮食安全和养殖经济效益。现有研究多聚焦牛的短期观察及单一生育指标，较少系统阐述温热应激对雌畜生殖全程（卵泡发育—胚胎发育—着床—妊娠维持）的累积性、跨物种毒理机制。因此，研究人员开展此项综述，旨在整合气候变化相关温热应激损害牛(Bos taurus)、猪(Sus scrofa)及家禽(Gallus gallus)雌性生殖功能的现有机制学证据，明确其毒理通路并指出知识缺口，为可持续温热应激缓解策略提供依据。本文发表于《Molecular & Cellular Toxicology》。

二、主要方法概述

本研究为系统性文献综述(systematic review)，研究人员检索并整合已发表的原位(in vivo)与体外(in vitro)实验、临床田间观测及分子细胞生物学研究，按物种（牛、猪、家禽）及生殖阶段（内分泌调控、配子/胚胎氧化–线粒体毒性、局部与全身炎症、子宫内膜–胚胎互作、植入及妊娠维持、产蛋性能）分类归纳机制学结论，重点依据HPG轴激素测定、活性氧(reactive oxygen species, ROS)与抗氧化酶（超氧化物歧化酶SOD、过氧化氢酶CAT、谷胱甘肽过氧化物酶GSH-Px）活性、线粒体膜电位、细胞凋亡标记（caspase-3、细胞色素c cytochrome c、Bax/Bcl-2）、子宫内膜前列腺素(prostaglandin, PG；PGE₂、PGF_2α)、干扰素τ(interferon tau, IFNT)信号、组织形态学与产仔/产蛋记录等证据进行总结。

三、研究结果

Climate change as a multidimensional toxic stressor in reproduction of cattle（气候变化作为牛生殖的多维毒性应激源）

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  Effects of climate change on endocrine and neuroendocrine disruption in cow（气候变化对奶牛内分泌及神经内分泌干扰的影响）
  研究人员指出，慢性温热应激激活HPA轴→血浆促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)及皮质醇(cortisol)升高→负反馈抑制下丘脑促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone, GnRH)脉冲频率及黄体生成素(luteinizing hormone, LH)分泌→削弱卵泡成熟、雌二醇(estradiol, E₂)与孕酮(progesterone, P₄)合成→发情表现减弱(silent or weak estrus)、排卵失败及受胎率下降。同时温热应激抑制下丘脑–垂体–甲状腺(hypothalamic–pituitary–thyroid, HPT)轴，降低三碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine, T₃)和甲状腺素(thyroxine, T₄)水平，下调肝脏甲状腺激素信号，以降低基础代谢率和产热，但代价是生产性能受损。
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  Effects of climate change on oxidative and mitochondrial toxicity during implantation and pregnancy（气候变化对着床及妊娠期氧化与线粒体毒性的影响）
  研究人员总结，持续高温下卵母细胞及早期胚胎ROS升高、线粒体膜电位下降、ATP合成受阻、细胞色素c释放并激活线粒体依赖性凋亡途径→卵裂率及囊胚(blastocyst)形成率降低，合子(conceptus)伸长受阻。母体侧，输卵管上皮及牛子宫内膜上皮细胞(bovine endometrial epithelial cells, bEECs)发生氧化损伤→线粒体损伤→细胞凋亡，伴SOD/CAT活性改变及脂质过氧化产物丙二醛(malondialdehyde, MDA)升高，损害子宫容受性(uterine receptivity)及胚胎–母体对话(embryo–maternal crosstalk)。
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  Effects of climate change on systemic and local inflammation during implantation and pregnancy（气候变化对着床及妊娠期全身与局部炎症的影响）
  研究人员指出，慢性温热应激引起全身炎性失衡（中性粒细胞功能改变、细胞因子谱偏移、急性期蛋白升高）。围植入期，温热应激降低循环中性粒细胞中干扰素通路基因及干扰素刺激基因(interferon-stimulated genes, ISGs)诱导能力，提示妊娠信号减弱。正常胚胎通过IFNT介导抗炎症偏移（抑制NFκB、TNFA、IL1B，促进TGFB1、IL10），而温热应激及氧化应激削弱此IFNT驱动的抗炎症信号，使子宫内膜偏向炎症态，不利于建立免疫耐受微环境，增加子宫疾病易感性及植入失败风险。
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  Mechanistic pathways by which climate change reduces productivity in cattle during fertility, implantation and pregnancy（气候变化降低牛生育、着床及妊娠期生产力的机制通路）
  研究人员综合得出：温热应激→HPG轴抑制（GnRH/LH脉冲减弱、E₂/P₄低下、黄体功能缩短）→颗粒细胞(granulosa cells)及卵母细胞氧化–线粒体损伤→内质网应激（GRP78、CHOP上调）→凋亡↑；子宫内膜PGE₂/PGF_2α合成异常→溶黄体(luteolysis)时机紊乱、子宫容受性下降；胚胎IFNT表达降低+子宫PGF_2α升高→母体妊娠识别(maternal recognition of pregnancy)失败→早期胚胎丢失及受胎率降低。

Changes in porcine fertility, implantation, and pregnancy by climate change（气候变化引起的猪生育力、着床及妊娠变化）

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  Effects of heat stress on physiological changes in pigs（温热应激对猪生理变化的影响）
  研究人员指出猪缺乏功能性汗腺且皮下脂肪厚，散热依赖喘气(panting)及皮肤血管舒张→呼吸耗能↑、摄食量↓→动用体脂储备→负能量平衡(negative energy balance, NEB)。长期可致直肠温升高、肠屏障完整性受损（绒毛高度降低、紧密连接蛋白ZO-1、E-钙粘蛋白CDH1下调）引发全身应激态。
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  Effects of heat stress on fertility and reproductive performance of pigs（温热应激对猪生育力及繁殖性能的影响）
  温热应激（>22℃）→采食↓→NEB→抑制GnRH/LH分泌→卵泡发育延迟、断奶后发情恢复推迟、分娩率降低。公猪受热后2–6周出现精子活力下降及形态异常增加、受精能力降低。
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  Effects of heat stress on conceptus and maternal endometrium of pig during implantation（温热应激对猪胚胎及母体子宫内膜在着床期的影响）
  猪为非侵入性中央附着植入，依赖滋养层(trophectoderm)与子宫腔上皮间整合素(integrins)、钙粘蛋白(cadherins)介导黏附。温热应激致子宫内膜微绒毛损伤、上皮变薄、细胞间连接及黏附能力下降→植入失败；亦可能影响后续胎盘发育。
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  Effects of heat stress on embryo and placenta development during pregnancy（温热应激对胚胎及胎盘发育的影响）
  早–中期妊娠受热降低胎盘效率(placental efficiency)→活胎数减少；胎羊水中皮质醇(cortisol)↑、可的松(cortisone)↓→胎儿应激激素暴露增加，宫内发育环境恶化，妊娠维持受损。

Effects of climate change on physiology, behavior, neuroendocrine change, and egg production in chicken（气候变化对鸡生理、行为、神经内分泌变化及产蛋的影响）

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  Effects of heat stress on physiological changes in chicken（温热应激对鸡生理变化的影响）
  鸡无汗腺、覆羽限制散热，靠喘气蒸发降温→过度通气排CO₂→呼吸性碱中毒(respiratory alkalosis)→肾排HCO₃^-→血钙(ionized Ca²⁺)↓→蛋壳钙化不良。温热应激致ROS↑、抗氧化防御↓→组织损伤及细胞凋亡；肠屏障受损（绒毛高度↓、紧密连接蛋白下调、肠通透性↑）。
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  Effects of rising temperature on behavior changes of chicken（升温对鸡行为变化的影响）
  行为适应包括采食量↓（减少食物热效应diet-induced thermogenesis, DIT）、饮水量↑、展翅(wing spreading)以增加散热，但长期持续则生长及产蛋受抑。
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  Effects of climate change on neuroendocrine changes in chicken（气候变化对鸡神经内分泌变化的影响）
  温热应激激活HPA轴→下丘脑室旁核(paraventricular nucleus, PVN)释放精氨酸加压素(arginine vasopressin, AVP)及促肾上腺皮质激素释放因子(corticotropin-releasing factor/hormone, CRF/CRH)→垂体ACTH↑→肾上腺分泌皮质酮(corticosterone)↑→负反馈抑制GnRH→FSH、LH及E₂降低→卵巢功能受损。
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  Integrative effects of above factors by climate change on egg production of hen（上述因素综合对母鸡产蛋的影响）
  能量向体温调节分配↑+HPG抑制→卵泡发育及排卵↓→产蛋率↓；呼吸碱中毒及低血钙→蛋壳变薄；FasL/Fas及TNF-α/TNFR1凋亡通路激活→卵泡颗粒细胞凋亡、卵泡数↓；芳香化酶(aromatase, CYP19A1) mRNA及E₂↓→肝脏卵黄生成(vitellogenesis)受阻→蛋重减轻甚至停蛋。慢性反复高温下生殖功能恢复延迟或不完全。

四、讨论与结论（翻译自Conclusion and perspectives）

本综述阐明，全球变暖相关温热应激作为一种多维生殖毒物，通过扰乱生理、行为及神经内分泌调控，触发氧化应激、炎症反应和能量失衡，损害牛、猪和家禽雌性生殖功能。牛中内分泌–氧化–炎症扰动汇聚于着床及妊娠维持；猪因非侵入性植入方式对子宫内膜完整性要求高而易感；家禽则主要表现为神经内分泌改变致产蛋性能下降。温热应激之影响具累积性，贯穿整个生殖过程。

未来研究应超越短时模型，关注模拟真实养殖环境的慢性及反复温热应激条件，采用整合内分泌–代谢–免疫响应之毒理学方法，并配合营养调控、环境改善及耐热品种选育等缓解策略，以构建气候变暖下的可持续畜牧生产体系。综上所述，气候变化不仅是环境负担，更应被视作需从毒理学角度评估之家畜生殖功能系统性应激源。