通过计算方法筛选链格孢菌（Alternaria）代谢物作为潜在的DPP-4抑制剂：包括ADMET（药物代谢动力学、药代动力学和毒理学）、分子对接、分子动力学以及网络药理学分析

《Molecular Diversity》：Computational screening of Alternaria metabolites as potential DPP-4 inhibitors: ADMET, molecular docking, molecular dynamics, and network pharmacology analysis

摘要

2型糖尿病（T2D）仍然是一个重大的全球健康挑战，这凸显了开发更安全、更有效的治疗药物的需求。尽管真菌是结构多样的生物活性代谢物的丰富来源，但Alternaria属的抗糖尿病潜力尚未得到充分探索。在此研究中，我们分析了278种由Alternaria产生的代谢物，以评估它们作为二肽基肽酶-4（DPP-4）潜在抑制剂的潜力。DPP-4是一种通过调节肠促胰岛素来参与葡萄糖稳态的临床验证靶点。我们采用了一种综合计算方法，包括ADMET分析、分子对接、300纳秒分子动力学模拟、MM-PBSA结合自由能计算、主成分分析（PCA）和自由能景观（FEL）映射、聚类以及网络药理学，来识别和表征这些候选化合物。在筛选的代谢物中，Anthrininone B（AntB）表现最为出色，其结合行为与参考抑制剂利格列汀（Linagliptin，Lin）相当，甚至略胜一筹。AntB具有最理想的平均MM-PBSA结合自由能（?26.77 ± 8.20 kcal/mol），稳定的构象收敛性，紧凑的自由能景观，以及与持续结合一致的典型聚类构象。从机制上看，AntB从S2扩展隧道结构转变为一个深度嵌入的催化构象，与Glu206、Tyr662/Tyr666和Ser630形成了稳定的相互作用，同时保持了蛋白质的整体稳定性。网络药理学进一步表明，AntB可能调节多种与T2D相关的通路，包括胰岛素抵抗、炎症、氧化应激和β细胞保护。总体而言，这些发现表明Alternaria的代谢物，尤其是AntB，是抗糖尿病药物发现的有希望的候选骨架，需要进一步的实验验证。