评估Eteplirsen、Casimersen和Golodirsen对杜氏肌营养不良症患者全因死亡率生存影响的真实世界目标试验模拟（Target Trial Emulation）研究

《Advances in Therapy》：A Real-World Target Trial Emulation of Eteplirsen, Casimersen, and Golodirsen to Evaluate Survival Among Patients with Duchenne Muscular Dystrophy

　　

摘要 目的：需要真实世界数据（Real-World Data, RWD）来了解eteplirsen、casimersen和golodirsen（磷二酰胺吗啉寡核苷酸［phosphorodiamidate morpholino oligomers, PMOs］）对杜氏肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy, DMD）患者全因死亡率的治疗效应。 方法：研究目的为描述从治疗开始及从出生起至死亡的未校正时间、评估PMO治疗对生存的影响，并描述死亡前合并症的发生频率。研究人员采用序贯目标试验模拟（sequential target trial emulation）联合逆概率治疗和删失加权（inverse probability of treatment and censoring weighting, IPTW & IPCW），比较接受糖皮质激素（glucocorticoids, GCs）联合eteplirsen、casimersen或golodirsen（PMO＋GCs）与仅接受GCs（GCs-only）患者的生存情况。研究使用Inovalon封闭理赔数据库（2016年1月–2024年9月）经标记化（tokenized）并与Datavant死亡数据关联。 结果：PMO＋GCs组中208/372例（56%）接受eteplirsen、123/372例（33%）接受casimersen、41/372例（11%）接受golodirsen。PMO＋GCs组治疗启动后死亡12/372例（3%），GCs-only组为114/2656例（4%），未经混杂因素及随访时长校正。在校正的目标试验模拟分析中，首轮试验PMO＋GCs组112例启动PMOs，GCs-only组2916例启动GCs-only；中位随访时间分别为4.6年和4.8年。序贯试验中，原GCs-only组中有260/2916例启动PMO治疗。尽管两组死亡率均较低，48次序贯模拟试验数据显示PMO＋GCs相比GCs-only降低死亡风险（风险比［hazard ratio, HR］0.303；95%置信区间［confidence interval, CI］0.119–0.769；P＝0.012）。死亡前3个月内有理赔记录的患者（n＝84）中＞75%有循环/呼吸系统理赔记录。 结论：死亡率的相对风险降低提示PMO＋GCs相比单纯GCs具有潜在有利的治疗效应，需更长随访的前瞻性研究进一步验证。

论文解读：Eteplirsen、Casimersen和Golodirsen对杜氏肌营养不良症患者生存影响的真实世界目标试验模拟研究

一、研究背景与立题依据

杜氏肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy, DMD）是一种X连锁隐性遗传、致死性的进行性神经肌肉疾病，由DMD基因致病性变异导致抗肌萎缩蛋白（dystrophin）缺失引起。患者通常于儿童期出现肌力减退，青少年早期丧失行走能力，继而出现呼吸功能衰退与心肌病，多死于二十余岁。全身性糖皮质激素（glucocorticoids, GCs）的广泛应用已被证实可延缓运动能力丧失、保护心肺功能并改善生存，但其长期使用伴随骨折、肥胖等不良反应。磷二酰胺吗啉寡核苷酸（phosphorodiamidate morpholino oligomers, PMOs）——包括eteplirsen（外显子51跳跃）、golodirsen（外显子53跳跃）和casimersen（外显子45跳跃）——通过外显子跳跃（exon skipping）恢复阅读框并产生截短但具部分功能的dystrophin蛋白，已被美国FDA批准用于特定 amenable突变的DMD患者。既往小规模研究提示PMOs可延缓功能衰退，但其对全因死亡率这一硬终点的影响尚缺乏大样本真实世界证据。由于DMD罕见、PMOs上市时间较晚且死亡事件少，传统观察性研究易受混杂偏倚和永恒时间偏倚（immortal time bias）影响，因此有必要采用因果推断方法进行评估。本研究旨在利用美国保险理赔真实世界数据，通过序贯目标试验模拟（sequential target trial emulation, TTE）联合逆概率加权，评估PMO＋GCs相比GCs-only对DMD患者全因生存的影响。本文发表于Advances in Therapy。

二、主要关键技术方法概述

研究人员基于Inovalon封闭理赔数据库（2016年1月–2024年9月）筛选男性、经验证算法确诊或接受过DMD特异性治疗、且有GCs使用记录的受试者，死亡状态通过Datavant死亡文件关联确定。患者按观察期内是否启用PMOs分为PMO＋GCs组与GCs-only组。为控制偏倚，研究人员采用序贯目标试验模拟设计——以首次符合资格日期为T₀，初始分配至两组，后续GCs-only组中启动PMO者于当月另启辅助试验转入PMO＋GCs组，以此消除永恒时间偏倚。采用逆概率治疗加权（inverse probability of treatment weighting, IPTW）平衡基线协变量（年龄、GCs疗程、心肺合并症、呼吸机使用等），逆概率删失加权（inverse probability of censoring weighting, IPCW）校正删失，序贯试验数据合并后用加权Kaplan–Meier曲线及带稳健标准误的加权池化logistic回归估算风险比（hazard ratio, HR）。

三、研究结果

Study Population（研究人群）

初筛纳入3028例独特DMD患者，T₀时PMO＋GCs组112例、GCs-only组2916例，两组年龄及GCs起始时间近似。整个观察期内共372例曾接受PMO＋GCs（含自GCs-only组后续转组260例），其中eteplirsen 208例（56%）、casimersen 123例（33%）、golodirsen 41例（11%）。PMO＋GCs组中位随访4.6年，GCs-only组4.8年。

Unadjusted Time to Death（未校正死亡时间）

未校正粗死亡率：PMO＋GCs组12/372例（3%）死亡，GCs-only组114/2656例（4%）死亡。因死亡事件较少无法计算中位死亡时间。

Sequential TTE（序贯目标试验模拟分析）

IPTW加权后关键协变量标准化均数差（standardized mean difference, SMD）大多≤0.1。合并前48次序贯模拟试验数据得出PMO＋GCs相比GCs-only显著降低死亡风险（HR 0.303；95% CI 0.119–0.769；P＝0.012），即相对死亡风险降低约69.7%。合并54、60、66次试验HR依次为0.373、0.397、0.477，置信区间随后期小样本试验纳入变宽，效应估计精度下降但仍呈一致生存获益趋势。含viltolarsen的敏感性分析结果与主分析相似（HR 0.310；95% CI 0.122–0.788；P＝0.014）。因各PMO亚组死亡数不足未进行分层分析。

Comorbidities Experienced by Patients Who Died（死亡患者死前合并症）

观察期内126例死亡，其中84例死前3个月有理赔记录：85%（71/84）有循环系统合并症理赔、76%（64/84）有呼吸系统合并症理赔；最常见ICD?10编码为肺钙化（46%）、阻塞性睡眠呼吸暂停（44%）、原因不明心脏骤停（42%）、心动过速（41%）和急性低氧性呼吸衰竭（36%）。

四、讨论与结论翻译

本研究表明，在经IPTW校正的序贯目标试验模拟中，PMO（eteplirsen/casimersen/golodirsen）联合GCs治疗较单纯GCs治疗可能与DMD患者全因死亡风险降低相关，与既往eteplirsen生存研究相符。大多数死者死前有循环或呼吸系统合并症理赔，符合DMD典型死因谱。研究采用TTE和逆概率加权减轻观察性研究偏倚，但受限于理赔数据仅含投保人群、中位随访约4.6–4.8年、入组患者多为青少年故死亡事件少（PMO组仅12例死亡）、无直接基因型及功能评分数据、死因不明等。PMO适用人群为特定外显子可跳跃突变而GCs-only组表型异质，可能低估PMO获益；GCs-only组可能混入少量Becker肌营养不良症（BMD）病例亦倾向稀释治疗效应。未来需更长随访验证。

结论（Conclusion）：

本研究首次应用序贯目标试验模拟因果推断方法及数据标记化技术，评估eteplirsen、casimersen或golodirsen对DMD患者生存的影响。结果显示，在接受此类PMO外显子跳跃治疗的DMD患者中，与仅接受GCs治疗相比，观察期内联合治疗提示存在生存获益，与先前发表结果一致。未来需延长观察期的研究以计算中位死亡时间及进一步确认PMOs对DMD患者生存的影响。