《African Journal of Urology》：Gram-negative sepsis and granulomatous cholestatic hepatitis following intrarenal instillation of BCG: a case report and narrative review
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卡介苗（BCG）免疫治疗是是广泛应用于非肌层浸润性尿路上皮癌（non-muscle invasive urothelial carcinomas, NMIBC）的治疗手段。大多数患者对其耐受性良好，但部分情况下可能出现严重并发症。病例报告一名68岁女性因双侧输
卡介苗（BCG）免疫治疗是是广泛应用于非肌层浸润性尿路上皮癌（non-muscle invasive urothelial carcinomas, NMIBC）的治疗手段。大多数患者对其耐受性良好，但部分情况下可能出现严重并发症。病例报告一名68岁女性因双侧输尿管原位癌（carcinoma in situ, CIS）接受卡介苗治疗。首次卡介苗灌注后，该患者发生革兰阴性脓毒症及胆汁淤积性卡介苗相关肝炎，并进展为急性肝衰竭与呼吸衰竭。经抗结核（anti-TB）治疗联合辅助性全身糖皮质激素治疗后成功康复。结论及时识别并恰当处理卡介苗全身并发症对于获得良好预后至关重要。
## 研究背景与问题提出
非肌层浸润性尿路上皮癌（urothelial carcinomas, UCs）的免疫刺激抗肿瘤治疗中，卡介苗（Bacillus Calmette-Guerin, BCG）作为减毒活的牛分枝杆菌（Mycobacterium bovis）菌株应用已久。该制剂可通过膀胱内灌注或肾内灌注分别用于治疗非肌层浸润性膀胱癌（non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC）及上尿路尿路上皮癌（upper tract urothelial carcinoma, UTUC）。尽管卡介苗在规范应用时多数患者耐受良好，但严重并发症仍时有发生。目前临床面临的主要问题在于：上尿路原位癌（carcinoma in situ, CIS）的标准治疗仍为根治性肾输尿管切除术，肾脏保留手术联合辅助性肾内卡介苗灌注仅适用于孤立肾、双侧病变、严重慢性肾病及显著合并症等紧急情况患者；然而，肾内卡介苗灌注的技术操作要求较高，且缺乏大样本系统性毒理学数据，严重全身并发症的识别与处理仍存在挑战。该研究旨在通过一例罕见严重并发症的诊治经过，结合文献回顾，为临床医师提供参考。
该研究发表于《African Journal of Urology》。研究人员开展了一项个案报告及叙述性综述，通过一个典型的严重并发症案例，分析了卡介苗肾内灌注后并发革兰阴性脓毒症与肉芽肿性胆汁淤积性肝炎的临床特征、诊断思路及治疗策略，强调了早期识别与及时处理的重要性。
研究所用的主要关键技术方法包括：重力滴注法（gravity-drip technique）进行肾内卡介苗灌注；腹部多层螺旋计算机断层扫描（multislice computed tomography, MSCT）评估肝脏、胆道及胸腹腔情况；经皮肝穿刺活检进行组织病理学及抗酸染色检查；聚合酶链反应（polymerase chain reaction, PCR）检测分枝杆菌复合群基因；超声检查及弹性成像评估肝脏情况。
## 研究结果
**病例呈现**
该部分详细介绍了患者的完整诊疗经过。一名68岁女性因肌层浸润性膀胱癌（pT3aN0M0）接受根治性膀胱切除术（radical cystectomy, RC），术中见双侧远端输尿管切缘原位癌，多次切除仍无法获得阴性切缘，遂行输尿管皮肤造口术，双侧输尿管留置7 Fr单J管。基于膀胱癌分期及双侧上尿路原位癌，决定予以辅助化疗及双侧肾内卡介苗灌注。
首次卡介苗灌注采用BCG Moreau菌株100 mg溶于60 mL无菌盐水，通过重力滴注法经左侧单J管逆行灌注，流速约1 mL/min，计划留置1小时。但灌注20分钟后患者出现寒战，随即发生脓毒症。尽管予以美罗培南、万古霉素双联抗生素及充分液体复苏，患者仍需血管活性药物支持两日方恢复血流动力学稳定。实验室检查示白细胞计数43×10?/L，C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）197 mg/L，降钙素原（procalcitonin, PCT）24.1 ng/mL。血培养及左侧输尿管尿液培养均分离出产酸克雷伯菌（Klebsiella oxytoca）。
尽管初始病情改善、炎症指标下降且所分离细菌对治疗方案敏感，患者仍持续发热超过38°C，一般状况再次恶化。复查血培养阴性，但CRP再度升高，肝转氨酶中度升高。鉴于近期卡介苗治疗史，临床怀疑全身性卡介苗感染，于灌注后第12天启动抗结核治疗联合泼尼松。
住院第15天，患者出现黄疸，呈重病面容。实验室检查显示肝损伤进展，呈典型胆汁淤积模式：白细胞5.5×10?/L，血红蛋白101 g/L，血小板186×10?/L，总胆红素131 μmol/L，结合胆红素106 μmol/L，国际标准化比值（international normalized ratio, INR）1.43，天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase, AST）117 U/L，丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase, ALT）107 U/L，γ-谷氨酰转移酶（gamma-glutamyl transferase, GGT）311 U/L，碱性磷酸酶（alkaline phosphatase, ALP）430 U/L，CRP 125 mg/L。腹部MSCT示胆囊壁增厚伴胆囊周围游离液（胆囊周围炎），胆囊管及胆总管壁增厚（胆管炎），肝内外胆管无扩张，未见结石或胆道梗阻征象，无局灶性肝脏病变，门脉周围淋巴结肿大达2 cm，部分坏死。患者血流动力学稳定，除黄疸外体格检查无特殊。双侧输尿管尿常规无异常。胸片示双侧少量胸腔积液，但无呼吸道症状。
为明确胆汁淤积性肝损伤，于灌注后第20天行肝穿刺活检，病理显示大量非干酪样肉芽肿，由上皮样细胞、少量多核巨细胞及淋巴细胞组成，主要位于肝小叶内；汇管区水肿，密集单核细胞浸润，50%受累区域可见碎屑样坏死；肝细胞明显胆汁淤积。抗酸染色未查见微生物，分枝杆菌培养及PCR检测均为阴性。然而，上皮样肉芽肿的发现进一步支持了卡介苗肝炎的临床怀疑。
尽管给予治疗，患者病情持续恶化至灌注后第22天，发展为急性肝衰竭伴合成功能障碍（INR 1.49，总蛋白50 g/L，白蛋白26.6 g/L）及门脉脑病征象（血氨62.6 μmol/L），最高总胆红素达256 μmol/L，终末期肝病模型（model for end-stage liver disease, MELD）评分19分。住院第23天复查MSCT示肝脏增大（最大径21 cm），肝内胆管扩张，门脉淋巴结肿大部分坏死，伴腹水；并因右侧大量胸腔积液出现急性呼吸衰竭，同时期SARS-CoV-2检测阳性。胸部MSCT未见粟粒性结核征象，胸腔积液PCR检测分枝杆菌抗原阴性。
初始抗结核方案为异烟肼（isoniazid, INH）300 mg每日一次、利福平（rifampicin, RIF）300 mg每12小时一次及乙胺丁醇（ethambutol, ETB）600 mg每12小时一次。因临床无改善、潜在肝毒性及用药10天后出现斑丘疹，INH替换为二线抗结核药莫西沙星400 mg每日一次。同时予以泼尼松40 mg每日一次，并对急性肝衰竭进行对症支持治疗（熊去氧胆酸、20%人血白蛋白输注、乳果糖糖浆），对呼吸衰竭行胸腔穿刺、 supplemental oxygen therapy及瑞德西韦。
自第23天起，肝衰竭与呼吸衰竭进展停止，进入缓慢恢复期。泼尼松在6周内逐渐减量至2.5 mg每日一次。患者共住院43天，肝功能、呼吸状态及一般状况恢复满意。出院时肝脏超声及弹性成像正常，实验室检查：白细胞4.5×10?/L，血红蛋白108 g/L，血小板226×10?/L，总胆红素35 μmol/L，结合胆红素31 μmol/L，AST 36 U/L，ALT 48 U/L，GGT 147 U/L，ALP 178 U/L，CRP 24 mg/L。抗结核治疗共6个月，其中莫西沙星与RIF全程使用，ETB使用前两月。随访6个月无复发征象，尿细胞学检查未见高级别尿路上皮癌。
## 讨论部分总结
研究人员在讨论部分首先阐述了原位癌的临床特点与治疗选择。原位癌为高级别尿路上皮癌，若不治疗5年内进展为肌层浸润性疾病的风险高达54%。与带蒂或乳头状肿瘤不同，原位癌呈扁平状，常为多灶性，膀胱镜及输尿管镜检查时常不可见，复发率高，单纯内镜手术无法治愈，需借助腔内免疫治疗或根治性手术。卡介苗为最常用免疫治疗药物，膀胱原位癌的完全清除率超80%，5年无进展生存率近80%，使多数患者避免根治性膀胱切除术。上尿路原位癌的肾内卡介苗灌注疗效与膀胱原位癌相近，3.5年完全缓解率、无复发生存率及无进展生存率分别为84%、66%及84%。尽管如此，上尿路原位癌的标准治疗仍为根治性肾输尿管切除术，肾脏保留手术仅适用于紧急情况。
关于技术要点，研究人员强调肾内卡介苗灌注需格外关注技术细节以获得最佳免疫应答同时避免严重副作用。上尿路无储尿功能，难以保证充分的药物接触时间；且因可能存在肾盂静脉反流，肾内灌注较膀胱灌注有更高的菌血症风险。两种主流技术为经皮肾造瘘顺行灌注及经单J管逆行灌注，荟萃分析未见优劣之分。但无论采用何种方式，必须确保灌注前无泌尿系感染/定植，并低压灌注以避免血管内播散。本例采用的重力滴注法流速约1 mL/min，既往研究证实可维持较低肾内压，属安全方法。
关于并发症谱，卡介苗相关并发症数据多来源于膀胱癌研究。2602例NMIBC治疗研究显示，多数为轻度膀胱炎、短暂发热及乏力，严重并发症发生率低于5%。282例并发症分析显示，并发症类型多样，从局部到全身、早期到晚期不等；晚期并发症多为局限于泌尿生殖道的局部反应，而最严重的全身播散性感染（卡介苗脓毒症、粟粒性结核、伴器官受累的持续发热）出现较早，中位发生时间为末次灌注后2天。1/3的播散性感染表现为粟粒性结核，孤立性肝炎占5.7%，所有肝炎病例均呈胆汁淤积型损伤模式，组织学为典型的非干酪样肉芽肿性炎症。肾内灌注的毒理数据有限，但现有病例系列显示与膀胱灌注相似。
关于诊治策略，播散性感染死亡率达9.9%，早期识别与及时治疗至关重要。Pérez-Jacoiste Asín等提出：高热（>38°C）持续超过72小时需全面检查并尽早启动抗结核治疗，重症患者加用全身糖皮质激素。最优方案尚无共识，最常用方案基于标准抗结核方案但剔除吡嗪酰胺（pyrazinamide, PZA），因M. bovis对PZA固有耐药。推荐INH、RIF、ETB三联2个月初始期，续以INH+RIF 4个月。具体方案需根据并发症类型调整，本例因进行性肝衰竭及一线药物潜在肝毒性而换用莫西沙星。糖皮质激素的辅助价值在卡介苗致敏小鼠实验及多例人病例报告中得到证实，其理论基础在于播散性感染症状多为致敏宿主对细菌的IV型超敏反应，且INH和RIF起效需2-7天。泼尼松40-60 mg每日一次，数周内逐渐减量最为常用。发生严重并发症者建议永久停用卡介苗。
关于诊断难点，确诊极为困难。分子方法（PCR检测M. tuberculosis复合群基因）较传统方法（抗酸染色及分枝杆菌培养）敏感性提高，但微生物学阳性率仍低（局部并发症53%，全身并发症38%）。推测致敏宿主强烈的炎症反应导致快速肉芽肿形成及细菌复制控制，使活菌数量低至传统方法无法检出。然而，活检病例中86%可见典型非干酪样肉芽肿，故诊断通常为排除性临床拟诊。急性胆汁淤积性肝炎的鉴别诊断广泛，本例通过影像学排除胆道梗阻，结合实验室、体格检查及无菌性培养排除急性细菌感染，血清学排除急性病毒性肝炎及布鲁菌、巴尔通体、贝纳柯克斯体等特殊病原体，并排除肝毒性物质使用史。虽未检出M. bovis，但综合以下因素做出卡介苗肝炎拟诊：①卡介苗灌注与发病间隔短；②肝脏典型非干酪样肉芽肿；③排除其他肉芽肿性肝炎病因；④抗结核及糖皮质激素治疗有效。
研究人员特别强调，本例最初因革兰阴性脓毒症未能及时识别并发的卡介苗感染，导致抗结核及糖皮质激素治疗延迟至第12天方启动。虽最终治疗成功，但患者曾一度病情危重，SOFA评分提示预后不良。若治疗更早启动，恢复将更快、生存几率更高。
## 研究结论
卡介苗免疫治疗是紧急情况上尿路原位癌的有效且可行方案，但伴随严重甚至危及生命的并发症风险。因此，肾内卡介苗灌注必须极其谨慎实施以最大限度降低全身并发症风险。对此类患者而言，早期识别与及时治疗对于获得良好预后至关重要。
