临床T1bN0M0胸段食管鳞状细胞癌手术等待时间与术后复发风险的关系：一项多中心回顾性观察研究

《Annals of Surgical Oncology》：Association between Surgical Waiting Time and Postoperative Recurrence Risk in Clinical T1bN0M0 Thoracic Esophageal Squamous Cell Carcinoma: A Multicenter Retrospective Observational Study

　　

背景：尽管恶性肿瘤推荐及时治疗，但食管癌（Esophageal Cancer, EC）手术延迟有时不可避免。既往关于诊断至手术间隔时间（diagnosis-to-surgery delay）对食管癌预后影响的研究结果相互矛盾，且多聚焦于接受术前治疗（neoadjuvant therapy）的进展期病例。早期病变特别是cT1bN0虽常面临较长等待时间，但可接受延迟上限尚不清楚。本研究旨在评估行直接食管切除术（upfront esophagectomy）的临床T1bN0M0胸段食管鳞状细胞癌（Esophageal Squamous Cell Carcinoma, ESCC）患者手术等待时间对术后生存的影响。 患者与方法：这项多中心回顾性研究纳入2008–2021年日本7家机构共160例cT1bN0M0 ESCC行次全食管切除加淋巴结清扫术的患者。采用受试者工作特征（Receiver Operating Characteristic, ROC）曲线分析确定预测复发的最佳等待时间截断值，并用Kaplan–Meier法及Cox回归模型比较短等待组与长等待组的生存结局。 结果：ROC分析确定最佳截断值为66.5天。长等待组（≥67天）3年无复发生存率（Recurrence-Free Survival, RFS）显著更差（87.9% vs 73.5%, log-rank P<0.01；风险比 Hazard Ratio [HR]=2.71, 95%置信区间 Confidence Interval [CI] 1.29–5.70, P<0.01），而癌症特异性生存率（Cancer-Specific Survival, CSS）无显著差异。多因素分析显示延长等待时间、病理T2及以上浸润及淋巴结转移是复发的独立预测因子，且更长延迟与术后2年以上远处系统性复发增加相关。 结论：cT1bN0 ESCC患者手术延迟超过约2个月会独立增加术后复发风险。建议在不延误前提下安排手术以降低复发风险，但需在更大队列中验证。

论文解读：临床T1bN0M0胸段食管鳞状细胞癌手术等待时间与术后复发风险的关系

研究背景与目的

食管癌特别是食管鳞状细胞癌（Esophageal Squamous Cell Carcinoma, ESCC）被认为具高度侵袭性且早期发生淋巴结转移，理论上诊断至手术间隔延长可能导致肿瘤进展从而影响预后。然而既往研究多关注接受新辅助化疗/放化疗的进展期食管癌，对行直接手术切除（upfront esophagectomy）的早期胸段ESCC——尤其是临床T1bN0M0（cT1bN0M0）人群——手术等待时间（surgical waiting time，从确诊/初诊至手术日期）的可接受上限及与预后的关系尚不明确，且结论存在争议。为此，研究人员开展此项多中心回顾性观察研究，探讨cT1bN0M0胸段ESCC患者诊断至手术等待时间对术后长期生存及复发的影响，成果发表于Annals of Surgical Oncology。

主要研究方法概述

研究纳入日本7家医疗机构（4家高手术量中心及3家市立医院）2008–2021年间经术前评估为cT1bN0M0胸段ESCC、接受次全食管切除术联合淋巴结清扫且清扫淋巴结≥10枚、术后180天内未删失、未接受术后辅助治疗的患者，最终160例纳入分析。手术等待时间定义为外院转诊者自初诊日或本院确诊日至手术日。采用ROC曲线分析获取预测术后复发的最佳等待时间截断值（Youden指数最大点），据此分组。组间基线比较采用χ2检验、Fisher确切检验或Mann–Whitney U检验；无复发生存（Recurrence-Free Survival, RFS）及癌症特异性生存（Cancer-Specific Survival, CSS）估算采用Kaplan–Meier法及log-rank检验；预后因素分析采用Cox比例风险模型进行单因素及多因素回归，并检验方差膨胀因子（Variance Inflation Factor, VIF）排除多重共线性。

研究结果

Surgical Waiting Time（手术等待时间）

中位等待时间为47.5天（四分位距34.25–66.75天）。ROC曲线预测术后复发的曲线下面积（Area Under the Curve, AUC）为0.62（95% CI 0.50–0.74），最佳截断值为66.5天（敏感度46.4%，特异度79.5%）。按此将患者分为短等待组（<67天，n=120）与长等待组（≥67天，n=40）。预测癌症特异性死亡的ROC曲线AUC为0.55，最佳截断值同为66.5天。

Patient Characteristics（患者特征）

两组间各时期分布无差异。长等待组中因内镜下黏膜下剥离术（Endoscopic Submucosal Dissection, ESD）后追加手术者比例显著更高（短组3例 vs 长组17例，共20例占12.5%）。长等待组病理证实锁骨上淋巴结转移率显著更高。其余临床病理因素组间无显著差异。

Long-Term Survival（长期生存）

存活患者中位随访61.1个月。全体3年RFS为84.2%（95% CI 81.2–87.2%），3年CSS为96.5%（95% CI 94.9–99.1%）。长等待组3年RFS显著低于短等待组（73.5% vs 87.9%, log-rank P<0.01），HR=2.71（95% CI 1.29–5.70, P<0.01）。CSS两组间无显著差异（短组98.1% vs 长组91.5%, log-rank P=0.15, HR=2.52, 95% CI 0.68–9.40, P=0.17）。以1、2、3个月为截断值的敏感性分析显示长等待组RFS较差但未达统计学显著性。单因素及多因素Cox回归显示：病理肿瘤浸润深度T2及以上（HR 4.48, 95% CI 1.54–13.0, P<0.01）、病理淋巴结转移（pN+；HR 2.22, 95% CI 1.05–4.71, P=0.04）及手术等待时间≥67天（HR 2.86, 95% CI 1.36–6.04, P<0.01）是RFS的独立预后因素，VIF均<1.10提示无多重共线性。

Association between Surgical Waiting Time and RFS in Stratified Groups by Prior ESD（按既往ESD分层的手术等待时间与RFS关系）

无既往ESD亚组（n=140）中长等待组RFS显著差于短等待组（P<0.01），与总体一致。既往ESD亚组（n=20）因例数少未显示显著差异。

Correlation between Surgical Waiting Time and Pathological Tumor Depth and Lymph Node Metastasis（手术等待时间与病理肿瘤深度及淋巴结转移的相关性）

不同病理T分期（pT1a、pT1b、pT2–3）及各pN分期（pN0、pN1、pN2）组间手术等待时间均无显著差异，提示等待时间延长未伴随常规TNM分类可检出的肿瘤进展。

Correlation between Surgical Waiting Time, Postoperative Recurrence Pattern, and Time to Recurrence（手术等待时间与术后复发模式及复发时间的相关性）

长等待组系统性复发（systemic recurrence）发生率显著高于短等待组。按术后年份分析，长等待组在术后2–3年及3–4年的复发率显著更高。

讨论与结论

本研究首次针对cT1bN0M0胸段ESCC直接手术人群探讨手术等待时间对预后的影响。研究发现即使临床分期为早期（cT1bN0），诊断至手术间隔超过约66.5天（≈2个月）是术后复发的独立危险因素，HR约2.7～2.9，且长等待组术后2年以上系统性远处复发增多，虽术前再分期未发现cTNM升级，病理T/N深度也与等待时间无关，提示可能存在常规TNM分类未能捕捉的肿瘤恶性度变化或微转移风险增加。长等待时间未显著影响CSS，可能与食管癌相关死亡事件少（n=9）致统计效能不足有关。既往ESD追加手术导致等待延长，但亚组分析提示缩短等待仍可能有益。研究局限性包括回顾性设计、样本量相对较小、ROC–AUC偏低（0.62）使66.5天截断值为探索性结果、转诊与本院患者等待时间起点定义略有差异等。研究人员总结：在cT1bN0M0胸段ESCC患者中，手术等待时间延长超过约2个月会独立增加术后复发风险；临床上宜将此约2个月的阈值作为安排手术时机的参考以减少复发，但最终可接受等待时间需在更大样本队列中进一步验证。

（注：文中TNM分期依据UICC第8版；cT1b指肿瘤侵及黏膜下深层；pT/pN为术后病理分期；HR为风险比；CI为置信区间；RFS为无复发生存期；CSS为癌症特异性生存期。）