全癌症单细胞和空间转录组分析揭示了免疫检查点阻断后肿瘤浸润B细胞反应相关的异质性及其治疗靶点

《Cancer Immunology, Immunotherapy》：Pan-cancer single-cell and spatial transcriptomics analyses delineate response-associated heterogeneity and therapeutic targets of tumor-infiltrating B cells following immune checkpoint blockade

　　

摘要

肿瘤浸润B细胞（TIBs）正成为抗肿瘤免疫的核心调节因子，但它们的生物学功能、空间生态位以及与肿瘤浸润淋巴细胞的相互作用在不同癌症类型中存在显著差异，尤其是在癌症免疫治疗方面。然而，目前还缺乏一个将它们的转录谱与免疫检查点阻断（ICB）反应联系起来的跨癌症图谱。在此，我们提出了一个跨癌症ICB反应B细胞图谱，该图谱基于688个单细胞转录组（24种癌症类型，241,645个细胞）构建而成。研究鉴定了24种B细胞亚群，并揭示了这些亚群在各种癌症中的比例动态和转录组特征。基于比例的NMF分析确定了5种TIME亚型：TIME-Plasma和TIME-Memory亚型表现出抑制的细胞凋亡、更强的抗原呈递能力以及在多种癌症中更高的应答者比例，这些特征与更好的生存率相关。伪时间轨迹显示了两种在记忆B细胞节点分叉的保守分化途径，并且这些途径与B细胞凋亡和ICB反应存在显著关联。跨癌症的空间反卷积分析表明，包括浆细胞、记忆B细胞和活化B细胞在内的多个应答者来源的B细胞亚群比非应答者来源的B细胞亚群更常共存。通过利用跨癌症的TCGA数据集，揭示了不同应答组中B细胞亚群的临床异质性。我们构建了一个跨癌症ICB反应Geneformer模型，并在计算机上对所有基因进行了扰动分析，最终鉴定出13个与B细胞ICB反应状态转变显著相关的候选基因。总体而言，我们的研究揭示了TIBs的异质性，并加深了我们对癌症特异性B细胞亚群在肿瘤免疫治疗背景下的理解。