P2RY6+肿瘤相关巨噬细胞作为治疗靶点：抑制肿瘤生长并增强三阴性乳腺癌患者的化疗敏感性

《Cellular Oncology》：P2RY6+ tumor-associated macrophages as a therapeutic target: suppressing tumor growth and enhancing chemosensitivity in triple-negative breast cancer

　　

摘要

背景

三阴性乳腺癌（TNBC）具有由肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）主导的免疫抑制性肿瘤微环境。P2RY6是一种对UDP敏感的嘌呤能受体，参与免疫调节，但其在TNBC巨噬细胞中的具体功能尚未明确。

方法

通过生物信息学、组织微阵列和生存分析评估了P2RY6⁺巨噬细胞的临床意义。在体外实验中，利用遗传学/药理学方法、RNA测序、钙成像和分泌组分析研究了P2RY6在巨噬细胞极化、信号传导以及对TNBC细胞的旁分泌调控中的作用。同时验证了下游效应因子S100A9及其受体（TLR4/RAGE）-NF-κB轴在TNBC细胞中的作用。通过原位TNBC小鼠模型评估了P2RY6和S100A9的体内治疗作用。

结果

P2RY6⁺巨噬细胞的浸润与TNBC患者的不良预后相关。UDP激活P2RY6通过PLC-IP3-Ca²⁺/CREB1通路驱动M2样巨噬细胞极化，从而导致S100A9的转录上调和分泌。巨噬细胞产生的S100A9与TNBC细胞上的TLR4/RAGE结合，激活NF-κB信号通路并促进肿瘤增殖。通过遗传学或药理学方法抑制P2RY6，或中和S100A9，可以在体外和体内抑制TNBC的生长，并与化疗联合使用以增强抗肿瘤效果。

结论

我们的研究揭示了一个UDP-P2RY6-S100A9旁分泌轴，其中P2RY6⁺巨噬细胞在TNBC中形成了一个免疫抑制性和促肿瘤生长的微环境。这一轴成为破坏巨噬细胞与肿瘤之间的相互作用并克服TNBC化疗耐药性的新治疗靶点。