评估抗程序性死亡蛋白-(配体)1【Anti?Programmed Cell Death?(Ligand)1，Anti?PD?(L)1】药物用于意大利早期癌症治疗对健康及生产力结局的影响

《Clinical Drug Investigation》：Assessing the Impact on Health and Productivity Outcomes of Anti-PD-(L)1 Agents to Treat Early-Stage Cancers in Italy

　　

摘要 背景：抗程序性死亡蛋白-(配体)1【anti?programmed cell death?(ligand)1，anti?PD?(L)1】药物已获批用于晚期及早期癌症。尽管其在新辅助和/或辅助治疗方案中可能带来临床与经济获益，但其在意大利人群水平上的影响尚未得到充分评估。 目的：本研究旨在估算2025—2034年十年间，在意大利将anti?PD?(L)1药物引入五种早期癌症（ⅡB/C期黑色素瘤、Ⅲ期黑色素瘤、肾细胞癌、三阴性乳腺癌及可切除非小细胞肺癌）的新辅助和/或辅助治疗后，所产生的健康与生产力产出。 方法：研究人员构建了一个整合五个癌种特异性马尔可夫(Markov)模型输出的综合模型，对比两种情境——不使用anti?PD?(L)1新辅助/辅助治疗 vs 使用anti?PD?(L)1新辅助/辅助治疗。采用意大利本土人群及发病率数据，临床数据与生活质量数据来源于各关键临床试验，基于社会视角并以3%年利率贴现。观察指标包括总生存年(life years，LYs)、无复发生存/无事件生存/无病生存年(recurrence?free/event?free/disease?free LYs，RF/EF/DF LYs)、质量调整生存年(quality?adjusted LYs，QALYs)、复发/事件数、转移治疗例数、全因死亡数及首次事件/复发后死亡数。生产力获益采用人力资本法(human capital approach)估算。 结果：2025至2034年间，意大利估计有118,329例早期癌症患者符合anti?PD?(L)1用药资格。与不用于早期治疗相比，新辅助/辅助使用anti?PD?(L)1关联的总LYs增加(+20,458，+5%)、RF/EF/DF LYs增加(+60,631，+19%)、QALYs增加(+21,093，+6%)，复发/事件减少(?20,209，?33%)，转移治疗减少(?25,220，?38%)，全因死亡减少(?7137，?24%)，首次事件/复发后死亡减少(?8021，?32%)。获得生产性寿命年(productive years gained)增加35,897年(+30%)。 结论：本研究表明，在早期癌症中应用anti?PD?(L)1药物可为意大利带来显著的健康与社会效益。扩大其于已获批适应证的早期使用，可将临床试验获益转化为更少的复发、死亡及生产力损失，为国家级卫生规划与准入决策提供依据。

《Clinical Drug Investigation》刊载的该研究针对意大利早期癌症人群，探讨抗程序性死亡蛋白-(配体)1【anti?programmed cell death?(ligand)1，anti?PD?(L)1】药物在新辅助(neoadjuvant)和/或辅助(adjuvant)治疗中的人群水平健康与生产力影响。现有证据显示anti?PD?(L)1在晚期肿瘤中为标准治疗，近期多个Ⅲ期临床试验亦证实其在黑色素瘤ⅡB/C期及Ⅲ期、肾细胞癌(RCC)、三阴性乳腺癌(TNBC)及可切除非小细胞肺癌(NSCLC)等早期癌种中可降低复发风险并改善长期生存，但意大利尚无跨适应证的人群层面影响量化研究。随着意大利癌症发病率与患病率上升及国家肿瘤计划(Piano Oncologico Nazionale 2023–2027)强调早诊早治，了解广泛引入早期anti?PD?(L)1治疗的群体卫生经济学意义具有重要政策价值。研究人员通过整合五个癌种特异性Markov模型，模拟2025—2034年"无早期anti?PD?(L)1使用"与"有早期anti?PD?(L)1使用"两种情境并比较差异，发现早期应用该类药物可显著增加生存年、无复发生存年及QALYs，减少复发、转移治疗需求及死亡，并降低患者与照护者生产力损失。此结果支持在意大利扩大早期anti?PD?(L)1可及性，为卫生资源分配与国家肿瘤防控策略提供依据。

主要技术方法概述：研究人员采用综合模型框架，合成五个癌种（黑色素瘤ⅡB/C、黑色素瘤Ⅲ期、RCC、TNBC、可切除NSCLC）各自的指示特异性Markov模型输出，对比"无新辅助/辅助anti?PD?(L)1使用"与"有新辅助/辅助anti?PD?(L)1使用（假设100%符合适应证者接受含pembrolizumab或pembrolizumab与nivolumab各半之NSCLC方案）"两种情境。各模型采用四互斥健康状态（无复发/无事件/无病状态、局部区域复发、远处转移、死亡）及周循环、10年时限、3%年贴现率。意大利人群规模与各适应证合格比例由意大利肿瘤登记及临床专家咨询确定。转移概率源自KEYNOTE系列试验患者水平数据(parametric survival拟合)或已发表网络meta分析(network meta?analysis，NMA)风险比(HR)；健康效用值(EQ?5D?5L)映射意大利或EU算法；生产力损失采用人力资本法，结合意大利劳动市场参数（周工时36.2 h、退休年龄67岁、就业率62.4%）及美国调研与专家确认之缺勤(absenteeism)/出勤减退(presenteeism)率；行单因素敏感性分析及延迟准入、发病率递增、80%用药率之情境分析验证稳健性。

研究结果

3 Results：2025—2034年意大利早期癌种中估计118,329例患者符合新辅助/辅助anti?PD?(L)1用药资格。与使用anti?PD?(L)1相比基准情境对照显示：总LYs增加20,458年(+5%)，RF/EF/DF LYs增加60,631年(+19%)，QALYs增加21,093年(+6%)；复发/事件减少20,209例(?33%)，需启动的转移治疗减少25,220例(?38%)，全因死亡减少7137例(?24%)，首次事件/复发后死亡减少8021例(?32%)；因延长生存且更多时间处于无病状态，患者及照护者缺勤与出勤减退所致生产性寿命年损失减少35,897年(?30%，即productive years gained +35,897，+30%）。各单项癌种趋势一致。单因素敏感性分析表明疾病特异发病率、后线治疗效应及效用值为最敏感参数。情境分析示：若准入延迟6个月则RF/EF/DF LYs增益减10%、总LYs增益减13%、QALYs增益减13%、productive years gained减10%，而事件/复发增6%、死亡增8%；若按GBD 2021估算递增发病率，则绝对LYs与QALYs增益略增（RF/EF/DF LYs +5%、总LYs +4%、QALYs +4%）；若将用药率降至80%，所有预估获益近似等比下降约20%。

讨论与结论翻译

讨论指出本研究印证了多项关键试验所示早期anti?PD?(L)1可降低复发风险并改善远期预后，且在意大利人群层面可转化为显著健康增益与约30%生产性寿命年增加，与比利时、瑞士、英国类似跨国分析结论一致，填补意大利跨适应证聚合评估空白，呼应国家肿瘤计划关注早治与劳动能力维持之目标。局限性含10年时限未完全捕获超长生存获益、基于试验数据截尾之生存外推存不确定性、健康效用非完全意大利本土偏好值、生产力参数引自美国调研加意大利劳动数据、仅涵盖已获批围手术期/辅助适应证未考虑未来新药及确切真实世界 uptake波动。

结论：本分析阐明在意大利新辅助和/或辅助场景引入anti?PD?(L)1药物（而非推迟至转移期使用）之潜在健康与社会效益——通过减少复发、延长无复发/无事件/无病生存年及降低转移治疗需求改善健康结局，同时增加患者与照护者生产力。于国家持续聚焦早诊与疗效提升之战略背景下，本研究可支撑未来规划与肿瘤医疗资源合理配置；纳入早期治疗之广泛价值（临床与社会）是塑造意大利更有效可持续癌症照护之关键。

（注：Programmed cell death protein (ligand)1即程序性死亡蛋白(配体)1，Markov model即马尔可夫模型，QALY即质量调整生命年，NSCLC即非小细胞肺癌，RCC即肾细胞癌，TNBC即三阴性乳腺癌，HR即风险比，NMA即网络Meta分析）