《Clinical Neuroradiology》：In-Stent Stenosis After Surface-Modified Versus Uncoated Flow Diversion: a Randomized Trial (Derivo 2 Heal vs Derivo 2)
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背景与目的：表面修饰的血流导向装置（flow diverter, FD）已被引入临床以降低血栓原性并潜在影响血管愈合，但其对支架内狭窄（in-stent stenosis, ISS）及动脉瘤闭塞的影响尚不明确。材料与方法：本研究为单中心随机、开放标签试验，纳入
背景与目的：表面修饰的血流导向装置（flow diverter, FD）已被引入临床以降低血栓原性并潜在影响血管愈合，但其对支架内狭窄（in-stent stenosis, ISS）及动脉瘤闭塞的影响尚不明确。材料与方法：本研究为单中心随机、开放标签试验，纳入21例未破裂颈内动脉（internal carotid artery, ICA）动脉瘤患者，分别接受涂层（n=10）或无涂层（n=11）血流导向装置治疗。所有患者接受双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy, DAPT），并于术后3个月及9个月行数字减影血管造影（digital subtraction angiography, DSA）随访。ISS采用标准化比率法进行评估。装置特性及 oversizing（oversizing，即支架直径 oversized 程度）被记录。ISS 的推测病因依据形态学表现分为内膜增生（intimal hyperplasia）或支架变形（stent deformity）。结果：3个月及9个月时平均ISS在两组间无差异。9个月时涂层组完全动脉瘤闭塞率较低（40.0% vs 81.8%；双侧Fisher精确检验 p=0.080）。Oversizing 与ISS无相关性，但在完全闭塞患者中数值上更大。支架变形相关的ISS显著高于推测的内膜增生（3个月：40.8% vs 21.7%，p=0.007；9个月：30.1% vs 13.3%，p=0.022）。结论：在该单中心随机研究中，表面修饰的 Derivo 2 heal 未显示出较无涂层 Derivo 2 更低的ISS，而涂层装置组9个月时的完全闭塞率较低。这些发现尚需更大规模比较研究加以验证。
本研究发表于《Clinical Neuroradiology》，旨在探讨表面修饰的血流导向装置对支架内狭窄及动脉瘤闭塞的影响。血流导向（flow diversion）作为颅内动脉瘤，特别是颈内动脉（internal carotid artery, ICA）动脉瘤的成熟血管内治疗方式，其通过高金属表面覆盖率的密编支架减少瘤腔内血流，促进瘤内血栓形成及后续血管壁重塑。然而，该类装置仍存在特定并发症风险，包括大型或巨大型动脉瘤的延迟性破裂，以及多见于术后早期、常可自发缓解的支架内狭窄（in-stent stenosis, ISS）。组织学与影像学研究提示，ISS主要与新生内膜增生及支架丝网处的亚急性血栓有关。鉴于血流导向装置固有的高血栓原性，术后需常规应用双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy, DAPT）以降低血栓栓塞事件，但围手术期及早期血栓形成仍是临床关注的重要问题，尤其在高出血风险或需避免长期抗血小板治疗的患者中更为突出。
为应对此局限，具有抗血栓表面涂层的血流导向装置应运而生。Derivo 2 heal（Acandis公司，德国）即为其中之一，其采用共价结合的纤维蛋白-肝素基表面涂层。临床前研究表明，该涂层可减少血小板与纤维蛋白沉积及巨噬细胞浸润，但其新生内膜厚度及内皮化程度与无涂层装置无显著差异。尽管多项回顾性临床研究报道了 Derivo 2 heal 在单联或双联抗血小板治疗下的良好安全性及高动脉瘤闭塞率，但这些数据均来源于非随机队列，缺乏与对应无涂层装置的直接对照，且闭塞定义标准较为宽松，故表面修饰是否能真正改善ISS或动脉瘤闭塞仍不明确。基于此，研究人员开展了本项前瞻性随机对照研究。
本研究的主要技术方法包括：采用单中心随机、开放标签设计，通过计算机生成可变区组大小的排列区组序列进行1:1随机化分配，由独立协调员准备顺序编号、不透明的密封信封实现分配隐藏。纳入标准为未破裂囊状ICA动脉瘤、年龄≥18岁、可完成3个月及9个月随访影像；排除标准包括梭形或夹层动脉瘤、多枚血流导向装置植入、靶动脉瘤既往治疗史及DAPT禁忌证。所有患者在全身麻醉下经股动脉入路实施手术，采用0.027英寸微导管常规输送装置，禁止球囊血管成形术及辅助弹簧圈栓塞。术后标准化DAPT方案为阿司匹林100 mg/日与氯吡格雷75 mg/日，至少术前3天开始并持续至少12个月，期间不行血小板功能检测及抗血小板方案调整。随访影像评估由两名神经放射学专家独立阅片并达成共识，ISS采用基于投影的半定量比率法测量，即比较狭窄处血管直径（S）与岩骨段ICA参考直径（R）的比值，并与术后即刻造影（S1/R1）对比计算相对狭窄百分比。动脉瘤闭塞采用O'Kelly-Marotta（OKM）分级评估，完全闭塞定义为OKM D级（无任何残留瘤腔充盈）。装置尺寸及oversizing（装置标称直径与瘤颈处ICA直径之差）被系统记录，ISS病因依据形态学分为内膜增生或支架变形，后者包括局部压扁、不完全膨胀、节段性塌陷或特征性"鱼嘴"样改变。
研究结果部分如下。患者基线特征：共纳入21例患者，涂层组（Derivo 2 heal）10例，无涂层组（Derivo 2）11例，20例为女性，两组年龄等基线特征可比。所有患者均完成两个时间点的血管造影随访，无失访。
临床事件：涂层组发生2例临床相关不良事件。1例术后3周内出现严重难治性头痛，次日CT排除蛛网膜下腔出血，3个月造影显示显著支架变形。另1例围手术期发生右侧M2段闭塞，出现急性左侧肢体偏瘫及构音障碍，因远端血管解剖未行机械取栓，予替罗非班12小时，MRI示右侧MCA前部供血区梗死，出院时遗留面瘫及远端上肢无力，9个月随访除间歇性头痛外无其他神经症状。无涂层组无临床并发症。
支架内狭窄：3个月随访时，涂层组平均ISS为25.9%±18.0%，无涂层组为28.4%±13.5%（p=0.722）；9个月时分别降至18.7%±15.1%和17.5%±17.0%（p=0.859）。两组间狭窄随时间的变化值（?stenosis）亦无显著差异（7.1%±7.9% vs 10.9%±11.4%，p=0.394），效应量（Cohen's d）均较小且无临床意义。
瘤颈覆盖：所有植入装置位置正确，瘤颈覆盖充分。
动脉瘤闭塞：首次随访时，涂层组完全闭塞3/10例（30.0%），无涂层组5/11例（45.5%，p=0.659）；二次随访时涂层组4/10例（40.0%），无涂层组9/11例（81.8%，p=0.080），此为两组间最显著的影像差异。
装置特性与oversizing：涂层组平均装置直径稍大（4.40±0.46 mm vs 4.14±0.50 mm，p=0.227），装置长度亦有增加趋势（19.0±2.1 mm vs 17.3±2.6 mm，p=0.114）。瘤颈处ICA直径分别为4.04±0.71 mm和3.50±0.57 mm（p=0.072）。无涂层组oversizing程度较高（0.64±0.38 vs 0.36±0.42，p=0.135），均无统计学意义。
对动脉瘤闭塞的影响：各参数（装置直径、长度、靶ICA直径或oversizing）在完全闭塞与非闭塞患者间均无显著差异，但完全闭塞患者oversizing较大（均值0.59 vs 0.36，p=0.228），未达统计学显著。
内膜增生与支架相关狭窄：ISS病因分类为单纯内膜增生15例，内膜增生合并支架变形6例。两组间oversizing、装置直径及靶ICA直径无显著差异，但"混合病因"组3个月（40.8%±18.2% vs 21.7%±10.6%，p=0.007）及9个月（30.1%±24.0% vs 13.3%±7.8%，p=0.022）狭窄均显著更重。
多因素分析：包含年龄、治疗分组、9个月狭窄及?stenosis的二元logistic回归模型未能显著预测完全闭塞（模型p=0.142，Nagelkerke R2=0.380）。Derivo 2 heal治疗显示较低完全闭塞几率的趋势（OR=0.154，p=0.103），其余预测因子均不显著。
补充分析：9个月狭窄与二次随访闭塞无显著相关（Pearson r=0.202，p=0.380）。ROC分析显示装置类型预测价值低（AUC=0.279）。重度ISS（>50%）罕见，每组各2例，组间无差异（18.2% vs 20.0%，p=0.916），且与动脉瘤闭塞无关联（p=0.549）。
讨论部分核心内容与结论翻译如下。本随机单中心研究比较了抗血栓表面修饰的血流导向装置（Derivo 2 heal）与其无涂层前代（Derivo 2），结果表明涂层装置在3个月或9个月时未显示出更低的ISS，而在第二次随访时完全动脉瘤闭塞率更低。这一定义了本研究的主要临床信息，但样本量小限制了组间比较的精确性。
关于动脉瘤闭塞，涂层组40.0%与无涂层组81.8%的完全闭塞率差异具有临床意义，但经双侧Fisher精确检验未达统计学显著，应视为小样本队列中的明显数值差异而非确定性比较证据。既往回顾性研究报道 Derivo 2 heal 的完全或近完全闭塞率约80%，但直接比较存在方法学困难：Schwab等将OKM C3（缓慢残留造影剂充盈）归类为"完全闭塞"，而本研究采用更严格的OKM D标准（完全血管造影排除），这一明显差异可能主要反映闭塞标准不同而非生物学效应相悖。本研究未提示涂层装置具有更高短期完全闭塞率，可能的解释是降低血栓原性可能改变了瘤颈早期愈合动态，但本研究未设计评估内皮化、血栓组织化或血管愈合的组织学层面，机制解读仍为间接。尽管组间闭塞差异明显，多因素分析未将狭窄严重度或其时间变化识别为闭塞的独立预测因子。无涂层 Derivo 2 的闭塞率与既往报道的同类随访时间临床研究基本一致。
ISS方面，两组在3个月及9个月时无实质性差异，且两组狭窄均随时间减轻。鉴于样本量有限，无统计学显著差异不应解读为两种装置等效的证据。重度狭窄（>50%）罕见，分析聚焦于连续狭窄严重度而非分类阈值。这些临床发现与临床前数据一致：表面涂层未必在新生内膜增生或内皮化方面带来明确优势。实验环境中涂层装置旁巨噬细胞浸润减少已有报道，但总体组织学评估未显示一致的内膜反应降低。
重要的是，形态学存在支架变形（如压扁或不完全膨胀）的患者，在两个随访时间点的狭窄值均显著高于单纯内膜增生者。这与Vladev等的报道一致：亚急性期支架变形是随后狭窄的常见且未被充分认识的机制，其与后续狭窄严重度强相关，驱动力可能包括oversizing、径向力及节段性血管行为的相互作用，尤其更远端节段，而装置孔隙率随膨胀状态及尺寸的变化也可能调节这些生物力学效应及局部血流动力学。本观察也支持ISS可在早期植入后保持动态变化的概念，晚期复发及自发缓解均有报道，提示结构性与生物学血管反应的 prolonged interplay。临床上，ISS在本队列中基本无症状，仅1例3个月随访时相关ISS伴持续头痛，无缺血性神经功能缺损、血流动力学损害或再治疗需求，其余ISS均临床静默。这种短暂、基本良性的ISS病程在计划性随访影像的纵向分析中亦有描述。
值得注意的是，9个月时狭窄程度或更严重狭窄（>50%）均与动脉瘤闭塞无关联，提示动脉瘤愈合与管腔狭窄可能至少部分为分离过程，血管造影ISS不一定意味着动脉瘤排除受损。
Oversizing方面，既往多项研究将其视为ISS潜在危险因素，因增加周向壁应力及内皮功能障碍。Chen等显示支架oversizing增强内皮剪切及跨壁应力，促进新生内膜增生。但本队列中oversizing与ISS无显著关联，且完全闭塞患者有更大oversizing的非显著趋势。Vladev等强调该关系的复杂性：oversizing可能促发支架变形，但也改变孔隙率及径向力，通过超出内膜增生的机制影响血管反应及后续狭窄。本发现支持将oversizing视为生物力学因素而非ISS简单线性预测因子的更细致观点。
装置特性与血流导向装置选择方面，Derivo 2 heal组装置偏大、偏长的趋势无统计学意义，且与临床或影像结果无明确相关。瘤颈处ICA直径对闭塞或狭窄亦无明确影响，提示单纯宏观解剖参数可能不足以可靠预测治疗结局，强调血流导向治疗中生物学与机械因素复杂相互作用。
研究局限性包括：尽管采用随机分配及分配隐藏，小样本量限制了组间及亚组分析的稳健性与精确性；研究未设足以排除ISS组间微小差异或支持装置等效性结论的检验效能；9个月时完全闭塞的明显组间差异同样基于很小样本量，需更大规模比较研究确认；显著的性别失衡（21例中20例女性）降低外部效度，无法进行性别特异性分析；ISS病因分类基于形态学影像标准，尽管由两名神经放射学专家独立共识阅片，仍存在一定主观性。尽管未行血小板功能检测，所有患者接受相同标准化DAPT方案，随机化应能减少血小板反应性的系统性组间不平衡，且与当前临床实践及无常规血小板功能检测标准化推荐一致。
研究结论：在该项表面修饰与无涂层血流导向装置的随机比较中，Derivo 2 heal未显示出较无涂层Derivo 2更低的支架内狭窄。涂层装置组9个月随访时的完全动脉瘤闭塞率在该队列中较低。Oversizing与ISS增加无关联，强调血流导向术后机械与生物学血管反应的复杂性。探索性分析进一步提示支架变形可能影响血管造影管腔狭窄程度，而更严重狭窄罕见且临床静默。尚需更大规模比较研究以阐明这些关系并指导装置选择。
