新诊断2型糖尿病患者早期血糖暴露与癌症风险

《Diabetologia》：Early glycaemic exposure and cancer risk in people with newly diagnosed type 2 diabetes

　　

摘要：目的/假设：本研究旨在确定整体高血糖以及特定时间模式的高血糖，尤其是在诊断后不久，是否与新诊断2型糖尿病成年人的新发癌症相关。方法：研究人员回顾性分析了涵盖香港华人新诊断2型糖尿病患者的52,926例区域范围队列。研究人员根据整个随访期间（n=49,978）或特定早期暴露期间（n=39,185）的时间加权平均HbA_1c对个体进行分类，并检查各组之间的癌症风险。采用加权累积暴露模型确定历史HbA_1c暴露在癌症发展中的作用（n=49,966）。结果：在49,978名新诊断2型糖尿病患者中，共发生1758例癌症事件。时间加权平均HbA_1c每增加11 mmol/mol（1%），任何部位癌症的相对风险增加27%（HR 1.27；95% CI 1.20，1.33）。在诊断后2年内，时间加权平均HbA_1c ≥53 mmol/mol（≥7.0%）相较于<53 mmol/mol（<7.0%）与任何部位癌症30%–75%的相对风险增加相关，具体取决于HbA_1c类别，即使在调整后续HbA_1c后也是如此。早期暴露持续时间越长，风险越高，在暴露的前5年内达到51%–213%。早期高HbA_1c暴露对癌症风险的贡献强于晚期暴露。在假设的10年窗口期内，1–2年时HbA_1c降低11 mmol/mol（1%）与癌症风险相对降低6%相关（HR 0.94；95% CI 0.91，0.98），而5年后的降低未显示出显著风险差异。结论/解释：总体而言，高血糖暴露与2型糖尿病患者长期癌症风险升高相关。值得注意的是，诊断后不久血糖管理较好的个体，其癌症风险低于血糖管理改善较晚的个体，尽管两者的总体血糖负担相当。图形摘要：此图像的替代文本可能由AI生成。

**论文解读：早期血糖暴露与新诊断2型糖尿病患者癌症风险的关系**

**研究背景**
糖尿病和癌症是全球两大重要非传染性疾病。2021年全球约5.37亿成年人患有糖尿病，而癌症每年导致超过1000万人死亡。在糖尿病患者中，癌症正成为主要死亡原因之一，部分原因是心血管疾病死亡减少和寿命延长。2型糖尿病与大多数癌症风险增加相关，可能由高胰岛素血症和慢性高血糖驱动。多项观察性研究将空腹血糖和HbA_1c升高与癌症风险增加联系起来，且独立于BMI。然而，随机对照试验未能显示强化血糖管理相较于标准治疗能降低癌症发病率，可能由于组间HbA_1c差异较小、样本量限制等方法学问题。高血糖暴露对2型糖尿病患者新发癌症的贡献程度仍不确定。这种不确定性也引发疑问：血糖暴露是否与血管并发症类似，对癌症风险具有累积性和持久性模式？更重要的是，尚不清楚疾病病程早期的高血糖暴露是否与晚期暴露具有不同的致癌潜力。

**研究目的**
在这项针对香港华人新诊断2型糖尿病的区域范围研究中，研究人员旨在：（1）评估总体血糖负担（以随访期间时间加权平均HbA_1c表示）与癌症风险的关联；（2）检查糖尿病诊断后高血糖的强度和持续时间如何独立于后续血糖波动影响癌症风险；（3）通过建模历史HbA_1c暴露对未来癌症风险的贡献，量化早期与晚期血糖暴露（如果存在）对癌症风险的影响。

**主要技术方法**
研究人群来源于香港医院管理局的糖尿病风险评估与管理项目，纳入52,926名新诊断2型糖尿病香港华人成年人（年龄≥20岁），排除了既往癌症或数据有限者，并针对潜在反向因果（即未诊断的亚临床癌症影响血糖管理而非相反）应用了2年延滞期。最终分析分别纳入49,978例（目标1）、39,185例（目标2）和49,966例（目标3）。主要方法包括：（1）时间加权平均HbA_1c计算，用于整体和特定早期暴露期间（0–1、0–2、0–3、0–4、0–5年）；（2）Fine-Gray竞争风险模型，以非癌症死亡为竞争事件，估计亚分布HR及95% CI；（3）加权累积暴露模型，将随访期分为2年间隔，对历史HbA_1c赋予不等权重，以量化不同时间点暴露对癌症风险的贡献；（4）使用限制性三次样条评估剂量-反应关系；（5）多重插补处理缺失数据。协变量包括年龄、性别、吸烟、饮酒、心血管疾病史、心衰、慢性肾脏病、BMI、血压、血脂、降糖药物使用等。

**研究结果**

**临床特征**
在49,978名个体中，时间加权平均HbA_1c <53 mmol/mol（<7.0%）、53–63 mmol/mol（7.0–7.9%）、64–74 mmol/mol（8.0–8.9%）和≥75 mmol/mol（≥9.0%）的比例分别为43%、35%、13%和9%。高HbA_1c组患者更年轻、男性居多、更可能吸烟和饮酒，BMI和收缩压较低，但甘油三酯/HDL胆固醇比值和LDL胆固醇较高，使用胰岛素和多种口服降糖药更频繁。

**总体血糖负担与新发癌症**
中位随访6.1年期间，共记录1758例癌症事件（最常见为肺癌、结直肠癌和肝癌）。与HbA_1c <53 mmol/mol组相比，较高HbA_1c类别与任何部位癌症风险升高相关：HbA_1c 53–63 mmol/mol的HR为1.44（95% CI 1.22, 1.69），64–74 mmol/mol的HR为2.49（95% CI 1.98, 3.13），≥75 mmol/mol的HR为3.21（95% CI 2.48, 4.14）。每增加11 mmol/mol（1%），任何部位癌症风险增加27%（HR 1.27；95% CI 1.20, 1.33）。糖尿病相关和肥胖相关癌症也呈现类似模式。

**早期血糖暴露与新发癌症**
在诊断后0–2年内，时间加权平均HbA_1c ≥53 mmol/mol（≥7.0%）相较于<53 mmol/mol，在调整后续HbA_1c后，任何部位癌症风险增加30%–75%（具体取决于HbA_1c类别）。早期暴露时间越长，风险越大：0–5年暴露后，HbA_1c 53–63、64–74和≥75 mmol/mol组的HR分别为1.51（95% CI 1.04, 2.19）、1.71（95% CI 0.94, 3.11）和3.13（95% CI 1.64, 5.98）。糖尿病相关和肥胖相关癌症模式相似。将癌症排除期从2年延长至5年后，风险增加模式仍存在。

**历史血糖暴露的风险贡献模型**
加权累积暴露模型显示，早期高HbA_1c暴露对癌症风险的贡献更大，权重函数在糖尿病诊断后最初几年达到最高。在假设的10年窗口期内，若在诊断后1–2年实现HbA_1c降低11 mmol/mol（1%），任何部位癌症风险相对降低6%（HR 0.94；95% CI 0.91, 0.98）；3–4年降低时风险降低5%（HR 0.95；95% CI 0.93, 0.98）；而5–10年期间降低则无显著风险差异。糖尿病相关和肥胖相关癌症结果类似。与将HbA_1c作为时变协变量的传统Cox模型相比，加权累积暴露模型对长期癌症风险具有更优的预测性能（10年AUC提高15.1%–16.2%）。阳性对照分析显示早期高HbA_1c暴露对心肌梗死风险贡献最大，而阴性对照分析显示无关联。

**讨论与结论**
本研究表明，在2型糖尿病诊断后的最初几年内实现更好的血糖管理，即使总体血糖负担相当，也与较低的长期癌症风险相关。早期高血糖暴露对癌症风险的贡献大于晚期暴露。可能生物学途径包括：高血糖诱导晚期糖基化终末产物形成，促进活性氧生成，刺激肿瘤细胞生长、侵袭和迁移；高血糖激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，增强血管紧张素II与AT₁受体相互作用，促进癌细胞增殖和血管生成；高血糖为癌细胞提供生长优势；以及早期高血糖可能引发持久表观遗传改变（如组蛋白和DNA修饰），改变基因表达模式从而促进肿瘤发生。

研究结论：研究人员确认了2型糖尿病患者高血糖与新发癌症之间的流行病学关联。进一步表明，糖尿病诊断后前5年的高血糖可能与长期癌症风险相关，而不受后续血糖负担的影响。值得注意的是，早期暴露可能与晚期高血糖相比导致癌症发病率更大增加。这些发现支持对新诊断2型糖尿病患者早期且持续降低血糖可能对长期癌症风险有益的潜在价值。