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代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）与2型糖尿病在全球成人中的患病率分别约为38%与10.5%，二者通过多内分泌代谢卵巢综合征（PMOS，原称多囊卵巢综合征PCOS）——这一影响10–13%育龄期女性的常见但未被充分认知的心血管代谢疾病——在女性群体中形成
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）与2型糖尿病在全球成人中的患病率分别约为38%与10.5%，二者通过多内分泌代谢卵巢综合征（PMOS，原称多囊卵巢综合征PCOS）——这一影响10–13%育龄期女性的常见但未被充分认知的心血管代谢疾病——在女性群体中形成关键交汇。除生殖功能影响外，PMOS通过高雄激素血症、胰岛素抵抗与慢性炎症促进肝脏病变：雄激素可直接上调肝脏脂质生成基因表达，经雄激素受体信号激活肝星状细胞，并抑制性激素结合球蛋白（SHBG），共同构建促纤维化、脂毒性的肝脏微环境。MASLD与2型糖尿病、PMOS共享病理生理机制，包括脂肪组织功能障碍、脂肪因子调节异常、肝脏脂质代谢紊乱及线粒体功能损伤。这些共有机制进一步受青春期、妊娠期与绝经期激素波动的调控，每个阶段均为脆弱性窗口。本叙述性综述整合了当前关于女性MASLD、2型糖尿病与PMOS关联的流行病学与机制学证据，阐述了实验模型在解析共有疾病通路中的价值，并提出基于生命周期的筛查与早期干预策略，以降低受影响女性的长期心血管代谢与肝脏相关发病风险。
引言
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）全球患病率为30–40%，在女性中呈上升趋势，是女性全生命周期的重大慢性病负担。该病以肝脏脂肪过度蓄积（脂肪变性）为特征，可经数十年进展为晚期肝病，表现为纤维化累积，最终发展为肝硬化并升高肝细胞癌风险。除肝脏结局外，MASLD还与1型糖尿病、2型糖尿病、心血管疾病、慢性肾脏病及肝外恶性肿瘤密切相关。MASLD总体男性患病率高于女性，但在2型糖尿病患者中这种性别差异消失，提示女性对肝脂肪变性的典型保护作用丧失。多种女性特有状况会进一步改变全生命周期的MASLD风险：多内分泌代谢卵巢综合征（PMOS）以高雄激素血症、高胰岛素血症、胰岛素抵抗与血脂异常为核心特征，显著升高早发性MASLD、2型糖尿病与心血管疾病风险。将PCOS更名为PMOS既反映了该疾病的沉重心血管代谢负担，也是迄今最全面的人类疾病更名实践之一。
其他关键生命阶段亦参与MASLD风险调控：初潮较早（12岁前）与中老年期MASLD及腹部异位脂肪蓄积独立相关；妊娠期是另一关键窗口，MASLD与妊娠期糖尿病（GDM）风险升高相关，而GDM又大幅增加远期2型糖尿病发病可能；绝经期的雌激素水平下降伴随中心性肥胖与异位脂肪增加，进一步升高MASLD与2型糖尿病风险。值得注意的是，近几十年MASLD、2型糖尿病、PMOS与GDM的患病率呈同步上升趋势，主要反映全球超重与肥胖流行，这也是所有上述疾病的共同核心风险因素。现有综述多单独探讨MASLD的内分泌关联或性别差异，本研究则整合MASLD、2型糖尿病与1型糖尿病（与MASLD风险相关时纳入），强调PMOS、早初潮、妊娠与绝经等女性特有条件与生命阶段对MASLD风险的贡献，并将PMOS、2型糖尿病与MASLD置于女性关键生命阶段的共有机制连续体中，结合机制通路与新兴实验模型，提供更具转化价值的女性特异性MASLD风险视角。
流行病学特征
MASLD与2型糖尿病存在双向关联：Meta分析显示MASLD患者2型糖尿病风险升高2–3倍，而全球约65%的2型糖尿病患者合并MASLD，东欧与中东地区患病率最高，非洲最低；2型糖尿病又可加速MASLD进展，其肝硬化风险约为普通人群的2倍。PMOS的患病率在不同人群中为4%至25%以上，异质性源于诊断标准、亚型、研究设计与样本量差异。PMOS患者的MASLD风险约为对照的2倍，南美与中东人群风险最高，亚洲居中，欧洲最低；同时PMOS使2型糖尿病风险升高3倍。超重或肥胖且合并2型糖尿病的年轻PMOS女性MASLD风险尤为突出，PMOS与2型糖尿病共存还可加速从单纯脂肪变性向脂肪性肝炎与进展期纤维化的病程演进。
1型糖尿病中的MASLD同样值得关注，成人患病率为22%左右。尽管1型与2型糖尿病病理生理本质不同，但随着超重与胰岛素抵抗在1型糖尿病人群中比例上升，二者的代谢表型重叠逐渐增加。MASLD在1型与2型糖尿病中均与微血管及大血管并发症风险升高相关，并与2型糖尿病的总体死亡率增加相关。
遗传基础
MASLD、PMOS与2型糖尿病的遗传基础包含共享与独特位点，共同作用于胰岛素抵抗、脂质代谢及生殖内分泌调控，解释个体间差异与性别特异性轨迹。MASLD最强遗传关联为PNPLA3 rs738409[G]变异（编码I148M替换），通过损害脂解、改变三酰甘油重塑与线粒体氧化还原状态破坏肝脏脂质稳态；该变异的有害效应在女性中因雌激素受体（ER）介导的PNPLA3表达而上调，绝经后雌激素保护作用丧失进一步放大风险。此外，TM6SF2 rs58542926损害肝脏极低密度脂蛋白（VLDL）分泌，GCKR rs1260326增强肝糖酵解与脂肪生成，MBOAT7 rs641738通过磷脂酰肌醇周转促进脂肪变性，GPAM rs2792751增加三酰甘油合成与肝硬化风险；而HSD17B13与MTARC1的保护性变异则可降低进展为晚期肝病的风险。
PMOS具有高度遗传性，双胞胎研究估计遗传度可达70%。近期多祖先全基因组关联研究鉴定出94个相关位点，连接卵巢卵泡发生与代谢功能障碍。儿童期体型可独立贡献PMOS风险，孟德尔随机化支持BMI升高（部分分析中2型糖尿病易感性）对PMOS的因果作用，而反向因果关系证据不一致。MASLD多基因风险评分升高与PMOS患病率增加相关（OR 1.10；95% CI 1.02–1.18），提示二者存在共有代谢易感性。遗传学证据表明，睾酮水平升高可使女性2型糖尿病风险升高（OR 1.51），并影响PMOS相关表型，但在男性中却呈现保护性心血管代谢效应，凸显雄激素信号的性别特异性后果。GCKR、FTO、TCF7L2、PNPLA3与TM6SF2等共享变异进一步将PMOS、2型糖尿病与MASLD联系在一起，支持生殖–心血管代谢轴的遗传多效性。
发育与表观遗传机制
环境与表观遗传机制在MASLD、PMOS与2型糖尿病的发病中起关键作用。母体营养不足或过剩、内分泌干扰物与空气污染物可通过改变脂质代谢、线粒体功能与炎症相关基因的DNA甲基化诱导肝脏脂肪变性，甚至在临床疾病出现前已完成代谢易感性编程。PMOS的发育起源证据尤为充分：宫内雄激素过多（常由母体高雄激素血症、抗米勒管激素升高驱动）与妊娠期体重过度增加可抑制胎盘芳香化酶，延长胎儿雄激素暴露，扰乱性别分化并重编程生殖与代谢系统。PMOS女性的女儿PMOS与代谢功能障碍风险升高，儿子则出现心血管代谢风险增加，小鼠实验证实宫内雄激素暴露可通过卵母细胞转录组与精子非编码RNA改变实现跨三代传递，确立生殖系表观遗传继承机制，且部分表观遗传与转录标志物可在PMOS女性子代血清中检测到。
GDM与2型糖尿病中，宫内高血糖、营养过剩与久坐生活方式是子代早发性MASLD的关键环境驱动因素；PPARGC1A、INS、GLUT4（又称SLC2A4）等基因的甲基化改变已在2型糖尿病与PMOS患者的肌肉、肝脏与脂肪组织中得到验证，将早期暴露与长期代谢损伤联系起来，而运动等干预可部分逆转上述表观遗传改变，凸显表观基因组的可塑性。
共有病理生理机制
MASLD、PMOS与2型糖尿病的病理生理重叠包括慢性高胰岛素血症、中心性肥胖、雄激素过多、线粒体功能障碍与系统性炎症，这些共同破坏肝脏脂质代谢、促进脂肪变性并构成代谢综合征表型。从青春期到绝经，MASLD–PMOS–2型糖尿病轴持续受激素环境与累积代谢暴露的调控：青春期出现胰岛素抵抗与高雄激素血症，育龄期肝脏脂质负荷与胰岛素需求增加加速代谢应激，绝经期雌激素下降加剧肝损伤，推动纤维化、脂肪性肝炎与2型糖尿病进展。
性激素层面，绝经前女性卵巢来源的17β-雌二醇（E2）通过调节脂质代谢、抑制炎症与促进肝细胞再生发挥肝脏保护作用；而升高的游离睾酮水平可使MASLD与代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）风险加倍，这与SHBG水平下降、肝脏三酰甘油VLDL输出受损和（或）脂肪酸氧化障碍相关，最终加重纤维炎症。PMOS中的高雄激素表型与更显著的肝脏脂肪变性和纤维炎症密切相关。胰岛素抵抗方面，MASLD患者即使无肥胖与糖尿病也存在肝脏与骨骼肌胰岛素抵抗，损害糖异生与从头脂肪生成并促进脂解；PMOS中高胰岛素血症与胰岛素抵抗存在于高达90%的肥胖患者与60%的瘦型患者，且选择性影响骨骼肌、脂肪组织与肝脏，而保留卵巢与肾上腺的胰岛素敏感性，这种选择性抵抗允许胰岛素协同黄体生成素刺激卵巢卵泡膜细胞的CYP17A1介导雄激素合成，同时抑制肝脏SHBG生成，进一步提高游离睾酮水平。脂肪组织功能障碍与炎症则表现为脂肪–肝脏内分泌串扰异常，包括脂肪组织雄激素生成增加、脂解失控导致游离脂肪酸向肝脏输送增多、脂肪细胞增大伴脂联素分泌减少及瘦素与促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6）释放增加，这些改变共同促进肝脏脂肪变性与系统性胰岛素抵抗。纤维化进程中，低E2、高雄激素血症与胰岛素抵抗伴随脂肪组织功能障碍与炎症，诱发肝脏脂毒性、氧化应激与纤维化；肝胰岛素抵抗通过SREBP1c与ChREBP激活肝脂肪生成，同时损害β-氧化与VLDL分泌，脂质超负荷触发线粒体功能障碍与肝星状细胞活化；肝脏巨噬细胞分泌促炎因子（TNF-α、IL-1β、IL-8、CCL2）与TGF-β进一步放大纤维生成，而雄激素受体信号可直接增强肝纤维化通路。研究显示，无论PMOS表型如何，≥F3纤维化（0–4分，4分为肝硬化）的女性均存在独立于年龄的雄激素水平升高，支持雄激素驱动的纤维化进展机制。上述共有机制共同推动2型糖尿病风险上升，MASLD与PMOS之间存在双向关联，肝源性因子（如胎球蛋白A、胎球蛋白B）与低SHBG水平促进外周胰岛素抵抗与炎症，而FGF21抵抗与雄激素过量进一步损害葡萄糖摄取与线粒体代谢，最终形成紧密互作的三联代谢疾病网络。
非药物与药物干预
非药物策略是MASLD、PMOS与2型糖尿病的一线干预手段，包括饮食调整、体力活动与体重控制。体重持续减轻5–10%可显著降低肝脏脂肪含量并改善MASLD的组织学特征；生活方式改良可改善PMOS患者的排卵功能、降低雄激素水平并减轻代谢风险，在2型糖尿病中则延缓疾病进展并优化血糖控制；地中海饮食或低血糖指数饮食在三类疾病中均显示出减少肝脏脂肪与改善代谢指标的获益。
药物方面，二甲双胍虽不针对肝脏，仍是2型糖尿病最常用的胰岛素增敏剂，并超适应证用于PMOS，其通过激活肝脏AMPK减少糖异生、改善胰岛素敏感性并实现轻微减重，但不直接减少MASLD患者的肝脏脂肪与纤维化。目前仅两种药物获批用于特定MASLD人群（符合脂肪性肝炎且纤维化分期2–3）：肝脏靶向甲状腺激素受体β选择性激动剂resmetirom与胰高糖素样肽-1受体激动剂皮下注射司美格鲁肽，III期试验的性别亚组分析显示男女治疗反应相似。PMOS的药物干预除胰岛素增敏外，还应以降低雄激素为目标，如使用复方口服避孕药。减重手术可使70–80%的患者脂肪变性改善，并减少炎症与纤维化，但目前尚不清楚针对MASLD或PMOS的靶向治疗能否同时改善另一种疾病。
全生命周期的筛查建议
代谢功能障碍常在显性肝病前就已存在，EASL、EASD与EASO联合指南推荐对含2型糖尿病在内的代谢风险因素人群进行基于风险的MASLD与进展期纤维化评估，但临床实践中该建议采纳率有限，部分源于对非侵入性检测效能与过度转诊的顾虑。尤其缺乏在年轻女性与PMOS等女性特有疾病中的有效性证据，仍需研究明确此类策略是否可降低长期肝脏相关结局。
妊娠期流行病学
随着普通人群MASLD患病率上升，妊娠合并MASLD的比例也显著增加，美国2007–2015年间几乎增长两倍。妊娠期MASLD与不良母儿结局风险显著升高相关，包括GDM风险升高3倍，以及子痫前期、剖宫产、早产与低出生体重风险增加，并可能提升子代MASLD发病可能。GDM本身与不良妊娠结局及母婴远期健康风险相关，PMOS使GDM风险升高2倍，且亚洲与南亚女性在更低BMI阈值即可发生GDM，支持采用种族特异性BMI与妊娠期体重增长界值的国际指南建议。约三分之一的GDM女性会在15年内发展为2型糖尿病，产后BMI升高与糖尿病家族史是明确进展因素，而MASLD可进一步放大GDM史女性的2型糖尿病风险，成为可干预的附加代谢风险因素。因此，妊娠期与产后期是长期代谢风险分层的关键窗口，对既往GDM女性（无论是否合并PMOS）进行MASLD评估，可能较传统BMI与家族史指标更好地预测远期2型糖尿病，预防策略应侧重生活方式体重管理，并对高风险个体考虑基于肠促胰素的药物治疗。
妊娠期的共有病理生理机制
妊娠会暴露并放大MASLD、2型糖尿病与PMOS共有的代谢与内分泌紊乱，形成适应不良的母胎–胎盘环境，升高GDM与子痫前期风险。胎盘依据母体代谢状态调节营养物质转运、内分泌输出与炎症因子释放；在肥胖、MASLD、PMOS与胰岛素抵抗状态下，母体高胰岛素血症激活胎盘mTOR，增加葡萄糖与氨基酸转运，导致胎儿营养过剩。促炎细胞因子（如IL-6、TNF-α、瘦素）进一步驱动滋养层脂质蓄积，上调脂质与氨基酸转运体，而脂毒性胎盘环境损害血管生成并加重氧化与炎症应激。
MASLD与PMOS共有的肝脏脂肪变性、胰岛素抵抗与慢性炎症会放大晚孕期由胎盘催乳素、胎盘生长激素、孕酮与TNF-α驱动的生理性胰岛素抵抗；MASLD中受损的肝脏胰岛素信号增加糖异生与肝葡萄糖输出，PMOS则通过雄激素驱动的内脏肥胖、加速脂解与SHBG降低共同促成GDM与早发型子痫前期。上述缺陷进一步加重胎盘胰岛素抵抗，扰乱滋养层线粒体功能与血管生成，并损害螺旋动脉重铸；同时MASLD相关的全身炎症、调节性T细胞应答异常、内皮功能障碍及凝血功能增强（纤维蛋白原与VIII因子升高）与PMOS相关的PAI-1过量共同减少胎盘灌注与气体交换效率。此外，MASLD女性剖宫产率升高，包括择期与急诊剖宫产，可能与产科并发症负担加重及胎儿过度生长相关。
母体MASLD还与围产期不良结局相关，包括早产风险增加（与疾病严重程度及合并症相关），以及大于胎龄儿与巨大儿风险升高，符合母体胰岛素抵抗与脂质代谢改变导致的宫内环境恶化。目前研究的主要局限在于难以区分MASLD的独立效应与肥胖及相关代谢紊乱的影响，尽管多数研究校正了BMI，但残余混杂仍不可避免，尤其是大型登记数据分析；MASLD可能既是潜在代谢功能障碍的介质，也是其标志物，其在子痫前期与早产中的独立贡献程度仍有待进一步明确。
绝经期流行病学
绝经后MASLD的患病率与严重程度均显著上升。育龄期女性MASLD患病率通常低于男性，但绝经后性别差异缩小，女性患病率接近甚至超过男性。绝经过渡期以雌激素下降、体重增加、脂肪组织向内脏分布、血脂异常与低度全身炎症为特征，共同促进肝脏脂肪变性与胰岛素抵抗。因此，绝经后女性MASLD与2型糖尿病风险升高，且更易表现为进展期肝病与更严重的纤维化。中心性肥胖、血脂异常、2型糖尿病与MASLD的叠加进一步抵消了绝经前女性的心血管保护优势，使心血管疾病风险大幅上升。然而，当前临床指南尚未将性别或绝经状态纳入MASLD风险分层与治疗决策。
绝经期的共有病理生理机制
绝经后状态是MASLD、PMOS与2型糖尿病共有机制汇聚、心血管代谢风险放大的关键节点。雌激素缺乏通过促进肝脏从头脂肪生成、损害脂肪酸氧化与减少脂质输出导致肝脏脂肪变性与胰岛素抵抗，同时伴随脂肪组织从皮下向内脏库重新分布，增加门静脉游离脂肪酸向肝脏的输送。PMOS中的高雄激素血症促进脂肪细胞肥大、胰岛素介导的脂解抑制与胰岛素抵抗，这些特征在低雌激素与高雄激素的绝经后状态中会再次出现或加重。骨骼肌胰岛素抵抗作为PMOS与绝经的共同标志，减少外周葡萄糖处置，促使碳水化合物底物转向肝脏脂肪生成。雌激素缺乏还参与线粒体功能障碍与肠道菌群失调，二者均参与MASLD进展；细胞水平上，ERα与膜结合ER（GPER1）信号受损削弱抗炎与抗纤维化防御，促进库普弗细胞M1极化与肝星状细胞活化。PNPLA3多态性与肝脏ERα的相互作用进一步增加了绝经后女性的MASLD风险，凸显激素、代谢与遗传因素的协同效应。
激素替代治疗与MASLD预防
除生活方式调整外，激素替代治疗（HRT）是潜在策略，可对抗雌激素缺乏驱动的MASLD进展机制。多项研究显示HRT可改善肝功能、胰岛素敏感性与脂肪分布，其中透皮给药途径因减少肝脏首过效应，较口服制剂具有更有利的代谢影响；透皮雌激素可增强脂肪氧化并支持代谢灵活性，而某些孕激素则可能加重脂质代谢异常与纤维化。但现有证据存在异质性，研究设计与偏倚问题突出，亟需严格的、分层设计的临床试验评估HRT在MASLD预防中的作用。
人类相关体外模型
MASLD、PMOS与2型糖尿病的交叉病理生理需要能够捕捉复杂内分泌–代谢互作并反映性激素全生命周期调控的人类相关模型。传统二维肝细胞培养虽可用于基础代谢应激研究，但存在细胞快速去分化、成熟功能丢失及分子表型与体内偏离等局限，难以模拟慢性进展性疾病。三维器官型平台（如球体与类器官），尤其是源自原代人类细胞或多能干细胞的模型，可更好地维持组织结构与多细胞生物学特性，再现胰岛素抵抗、炎症信号与纤维化重塑等核心疾病特征，支持机制发现与转化药物测试。iPSC来源的类肝细胞可实现规模化、基因型特异性建模，用于解析PNPLA3等相关遗传风险及代谢负荷与性激素对肝细胞脂质处理、应激反应与胰岛素信号的联合调控。通过可控激素暴露范式及使用特征明确的供体血清（如PMOS vs 对照）可进一步提升模型的生理相关性。
更具前景的策略是从静态单器官模型转向动态多组织微生理系统（MPS）。微流控与器官芯片平台可实现稳定长期灌注培养、生理梯度、时序暴露调控与确定的组织间通讯，已成功模拟生殖系统的周期内分泌调控及其对外周组织的影响，为在受控条件下引入PMOS相关或其他内分泌紊乱提供了模板。同时，iPSC衍生的脂肪细胞–肝细胞–巨噬细胞MPS证实脂肪细胞炎症可作为肝脏胰岛素抵抗与原脂肪变性改变的上游驱动因素，凸显脂肪–肝脏炎症偶联在代谢肝病中的机制重要性，也是PMOS相关代谢风险的高度相关靶点。下一代器官芯片平台有望整合生殖内分泌信号与组织间串扰，实现激素周期的受控模拟与纵向采样，非常适合在统一的女性生命周期框架内建模青春期、妊娠期与绝经期的代谢变化。
未来展望与知识缺口
PMOS以高雄激素血症与胰岛素抵抗为特征，不成比例地升高肝脏脂肪变性、纤维炎症与心血管代谢风险。当前风险分层忽视生命周期代谢表型，限制了对2型糖尿病与进展期肝病高风险女性的早期识别。靶向干预机会仍未充分应用：筛查应与生殖里程碑对齐，包括PMOS青少年的基线评估、GDM后的围产期随访以及绝经过渡期的代谢监测；妊娠期是潜在易感性暴露的关键窗口，GDM后纳入MASLD评估可改善远期2型糖尿病预测。机制层面的空白主要集中于E2波动、雄激素与妊娠激素如何在各生殖阶段调控脂肪–肝脏信号、胰岛素抵抗与纤维生成，需开展纵向全生命周期研究与整合性别及生殖状态的实验模型加以填补。深入理解上述动力学对于设计针对女性独特代谢与激素特征的精准预防策略至关重要。
结论
肝脏代谢调节与女性生殖功能的复杂交互凸显了肝–卵巢轴在女性健康中的核心地位。这种双向关系要求在临床与实验研究中将生殖阶段与激素环境（包括初潮、妊娠、绝经及PMOS等疾病状态）作为核心考量因素。在前临床模型中纳入性别与生殖状态作为生物变量，是揭示MASLD性别特异性易感机制的关键。全面阐明生殖全生命周期中的这些动态变化，将为开发适配女性独特代谢与激素特征的精准医学策略提供重要支撑。
