《European Journal of Pediatrics》：Genetic testing and analysis of 1024 children with global developmental delay or intellectual disability: a single-center cohort study
编辑推荐：
全面发育迟缓（GDD）和智力障碍（ID）是常见的神经发育障碍，具有强烈的遗传基础。然而，整合基因型-表型关联和功能机制的综合大规模队列分析仍然有限。本研究旨在系统描述一个大型单中心队列中GDD/ID的临床和遗传谱，并探索致病基因的功能属性。研究人员回顾性分析了
全面发育迟缓（GDD）和智力障碍（ID）是常见的神经发育障碍，具有强烈的遗传基础。然而，整合基因型-表型关联和功能机制的综合大规模队列分析仍然有限。本研究旨在系统描述一个大型单中心队列中GDD/ID的临床和遗传谱，并探索致病基因的功能属性。研究人员回顾性分析了1024名诊断为GDD或ID并接受基因检测的儿童，检测方法包括三人全外显子组测序（trio-WES）、仅先证者WES和临床外显子组测序（clinical exome sequencing, CES）。对临床表型进行分类，并对与诊断性和可能诊断性结果相关的基因进行功能富集分析。在48.1%的患者中获得了遗传诊断，trio-WES的诊断率显著高于仅先证者方法。致病性变异主要包括单核苷酸变异（SNVs）和拷贝数变异（CNVs）。鉴定出的基因主要涉及蛋白质稳态、突触和离子通道功能、表观遗传调控以及关键的发育信号通路。在临床亚组中观察到不同的基因型-表型关联，包括癫痫相关GDD/ID中突触相关基因的富集，以及面部畸形患者中表观遗传调控基因的富集。结论：本研究提供了大型单中心队列中GDD/ID遗传景观的综合特征，并确定了这些疾病背后的不同基因型-表型关联和趋同分子通路。已知信息：全面发育迟缓（GDD）和智力障碍（ID）是高度异质性的神经发育障碍，具有强烈的遗传基础。新发现：研究人员报告了一个包含1024名GDD/ID儿童的大型单中心队列，全面概述了不同测序策略的遗传景观和诊断率。本研究系统整合了基因型-表型关联与功能通路分析，突出了GDD/ID背后的关键分子机制，并支持精细的分子分层。
全面发育迟缓（global developmental delay, GDD）和智力障碍（intellectual disability, ID）是常见且高度异质的神经发育障碍，全球患病率估计在1.3%~1.4%，遗传因素是其主要病因（占40%~60%）。尽管已有1882个基因被明确关联，但大规模队列中基因型-表型关联与功能机制的系统整合仍十分有限。为此，研究人员依托首都医科大学附属北京儿童医院（Capital Center for Children's Health, Capital Medical University）单中心，回顾性纳入2015年1月至2024年12月间1024名符合DSM-5诊断标准的GDD/ID儿童，开展基因检测与功能分析，旨在系统描绘其遗传谱、建立基因型-表型关联并揭示共通的分子通路。该研究发表于《European Journal of Pediatrics》。
关键技术方法（不超过250字）：本研究采用回顾性队列设计，样本来源于首都医科大学附属北京儿童医院单中心。主要技术方法包括：（1）三种测序策略：三人全外显子组测序（trio whole-exome sequencing, trio-WES，715例）、仅先证者WES（90例）和临床外显子组测序（clinical exome sequencing, CES，219例），后者主要用于2015–2016年，另200例加做线粒体基因测序；（2）拷贝数变异（copy number variation, CNV）检测：基于NGS的CNV calling及单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphism, SNP）微阵列分析；（3）变异致病性分类：依据ACMG指南及ClinGen共识标准，并于2025年6月重新评估；（4）功能富集分析：通过Metascape在线平台对诊断性和可能诊断性结果相关基因进行Gene Ontology（GO）与KEGG通路富集，以全基因组基因为背景，显著性阈值为p<0.01且FDR<0.05；（5）统计方法：采用卡方检验、Fisher精确检验、单变量及多变量逻辑回归分析（Bonferroni校正）。所有分析均使用SPSS 31.0和R 4.5.1。
研究结果：
**Demographic and clinical data of the study population**（研究人群的人口统计学与临床数据）：纳入1024例患者（男632例，女392例，男女比1.6:1），中位检测年龄2.7岁（四分位距1.2–5.1岁）。总体诊断率48.1%（95% CI: 45.0%–51.2%），女性诊断率显著高于男性（P=0.002）。按表型分非综合征型GDD/ID（306例，29.9%）和综合征型GDD/ID（718例，70.1%），后者再分为GDD/ID+癫痫（322例，31.4%）、GDD/ID+自闭症谱系障碍（ASD）（77例，7.5%）、GDD/ID+面部畸形（163例，15.9%）及GDD/ID+肌张力异常（173例，16.9%）四个亚组；其中GDD/ID+面部畸形组诊断率最高（57%，P=0.013）。
**Analysis of diagnosis results**（诊断结果分析）：493例获得分子诊断，诊断率48.1%。其中365例（74.0%）仅携带SNV/indel，113例（22.9%）仅携带CNV，15例（3.0%）同时携带两者。SNV/indel变异涉及223基因共440个变异，66.1%为常染色体显性遗传，16.3%常染色体隐性，15.8%X连锁，1.8%线粒体变异；60.3%为新发变异。最常见的基因为MECP2（13例，1.2%）和SYNGAP1（10例，1.0%）。CNV共136个，大小53~140,643,621 bp，平均7.45 Mb，最常见位点为15q11.2q13.1缺失（13/136）、7q11.23缺失（6/136）和16p11.2缺失（4/136）。线粒体DNA测序在200例先证者中检出7例致病性线粒体变异。嵌合变异在先证者中检出5例（60%位于X染色体），母亲嵌合检出6例（50%位于X染色体）。另1例GDD/ID伴癫痫患儿中，外周血阴性但面部皮脂腺痣切除组织检出KRAS体细胞嵌合（33%），诊断为Schimmelpenning综合征。
**Analysis of possibly diagnosis results**（可能诊断结果分析）：113例（11.1%）获得可能诊断，共148个意义不明确变异（variants of uncertain significance, VUS），包括123个SNV/indel和24个CNV；常染色体隐性遗传模式最常见（54.8%），错义变异占多数（77.0%）。潜在重复候选基因包括ARHGEF9、BCORL1、COQ4、GABRA1、NARS2、NPC1、PLA2G6、TH、KDM5C和ZNF292。
**Functional and pathway analysis of GDD/ID-associated genes**（GDD/ID相关基因的功能与通路分析）：共335个诊断性与可能诊断性基因进行GO与KEGG富集分析，归为四大功能类别：蛋白质稳态（161基因）、突触与离子通道（101基因）、表观遗传调控（77基因）及信号通路（53基因）。不同表型亚组呈现显著基因型-表型关联：非综合征型GDD/ID中蛋白质稳态基因最丰富；GDD/ID伴癫痫组突触与离子通道基因富集；GDD/ID伴面部畸形组表观遗传调控基因相对过表达。信号通路分析显示Ras-MAPK和PI3K/AKT-mTOR是GDD/ID最显著富集的通路，KRAS、MAP2K1和MTOR为核心基因（均≥10例）。
讨论总结与结论：研究讨论指出，48.1%的诊断率与既往中国单中心/多中心研究（46.1%–61%）一致；triO-WES因高效检出新发变异（占致病性变异60.3%）而诊断率显著高于仅先证者方法；女性诊断率更高可能源于X连锁隐性遗传及“女性保护效应”；面部畸形组诊断率最高支持表型驱动检测的临床价值。变异谱中MECP2、SYNGAP1为最常见基因，与既往研究一致但存在人群差异。嵌合变异多位于X染色体，提示X染色体失活可能增加基因组不稳定性。母亲嵌合虽低频但可能通过生殖细胞高负荷增加子代风险。体细胞嵌合（如KRAS在脑组织）可导致外周血检测假阴性，需组织靶向分析。未获诊断的48.1%可能归因于深部内含子/非编码区变异、结构变异、未知基因及非遗传因素。功能通路分析揭示致病基因富集于突触/离子通道、蛋白质稳态和表观遗传调控三大类别，且表观遗传调控基因与面部畸形关联，提示其参与早期胚胎神经嵴迁移与分化。Ras-MAPK和PI3K-AKT-mTOR通路在神经发育与癌症中共享但结局迥异（如KRAS），差异源于变异发生时间、强度及微环境动态调控。本研究存在单中心局限性，但结果与既往国际研究一致，支持将WES纳入GDD/ID临床评估。
研究结论翻译：本研究提供了大型单中心队列中GDD/ID遗传景观的综合特征。观察到不同的基因型-表型关系，致病性变异集中在关键的生物学类别，包括突触功能与离子通道、蛋白质稳态及表观遗传调控。这些发现为GDD/ID的遗传基础提供了系统性概述，并可能促进对疾病机制的进一步理解。
