基于虚拟现实的眼动描记法检测多发性硬化及其他神经系统疾病中的核间性眼肌麻痹

《Journal of Neurology》：Virtual reality-based oculography detects internuclear ophthalmoplegia in multiple sclerosis and other neurological disorders

　　

背景：临床?神经学检查可能会低估核间性眼肌麻痹（INO）。研究人员采用沉浸式虚拟现实（VR）眼动追踪技术，对多发性硬化（MS）患者、其他神经系统疾病（ND）患者以及健康对照（HC）进行INO检测。方法：在这项前瞻性单中心研究中，471名受试者（243名MS、104名ND、124名HC）通过基于VR的眼动描记法进行了水平朝向扫视测试（±?10°、±?20°）。研究者以盲法方式，根据软件生成报告中对内收和外展速度的比较来确定INO。采用Cohen’s kappa（κ）比较基于VR的评估与临床评估，并通过逻辑回归分析与人口学和临床变量的关联。结果：基于VR的评估识别出43例INO（40例ND、3例HC）。VR评估与临床评估之间的一致性为中等（κ?=?0.42；观察者一致率92.5%；n?=?414）。仅临床识别3例，仅VR检测28例。在MS患者中，一致性类似（κ?=?0.45；一致率89.1%；n?=?238），其中23例仅由VR检测到，3例仅由临床检测到。在MS中，基于VR的INO与男性（p?=?0.035）、较高的扩展残疾状态量表（EDSS）评分和脑干功能系统评分（p?核间性眼肌麻痹（internuclear ophthalmoplegia，INO）是多发性硬化（multiple sclerosis，MS）中最常见的眼球运动障碍，患病率为15%-52%，可单侧或双侧发生。INO可急性出现于MS复发期，也可在慢性进展中持续存在，患者常伴有复视（35.2%）、头晕（42%-48%）和眼球震颤（44%），严重影响生活质量。INO定义为水平眼球运动的失共轭，表现为患侧眼内收速度相对慢于对侧眼外展速度，常伴有对侧眼的分离性水平急跳性眼球震颤。病变通常位于内侧纵束（medial longitudinal fasciculus，MLF），该神经束位于脑桥和中脑。常规磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）对MLF病变的敏感性仅约46.2%，易漏诊微小病灶，可能延误症状和病因的治疗。临床上通过水平凝视检查眼球运动来识别INO，但在轻度病例中，特别是缺乏眼球震颤时，轻微的速度差异常被忽略。为此，研究人员开展了一项基于沉浸式虚拟现实（virtual reality，VR）眼动描记法的研究，旨在客观检测INO，作为MS及其他神经系统疾病中脑干功能障碍的潜在功能性生物标志物。该论文发表在《Journal of Neurology》。

本研究采用了以下几个关键技术方法：基于VR的眼动描记系统（neos?/PRET?，machineMD，伯尔尼，瑞士），该设备通过商用VR头显集成红外传感器（200 Hz）采集眼球运动数据，生成标准化报告；研究为前瞻性单中心设计，纳入471名受试者（243例MS、104例其他神经系统疾病[ND]、124例健康对照[HC]），样本来自德国波鸿鲁尔大学St. Josef-Hospital神经科的门诊和住院患者；所有受试者进行水平朝向扫视测试（±10°、±20°），以软件自动生成的峰值速度图为基础，由两名盲法评估者（住院医师和研究生）独立判断INO（内收速度相对慢于外展），分歧时由第三名盲法评估者（高级医师）裁决；同时进行标准化临床神经?眼科检查（包括瞳孔运动、视力、视野、平滑追踪和扫视手动评估），并采用Cohen’s kappa评估两种方法的一致性；对部分受试者（有临床和/或VR阳性发现的病例）的临床常规脑MRI进行回顾性评估，确认MLF病变。

研究结果：
**检测与患病率**：基于VR的眼动描记法共识别43例INO（40例ND、3例HC）。VR评估与临床评估的一致性为中等（κ=0.42，观察者一致率92.5%，n=414）。28例仅由VR检测，3例仅由临床检测。在MS亚组中，一致性类似（κ=0.45，一致率89.1%，n=238），23例仅VR检测，3例仅临床检测。
**MS患者人口学特征**：VR检测的INO在MS中的患病率为15.2%（37/243），其中继发进展型MS（SPMS）最高（40.0%），其次为复发缓解型MS（RRMS，14.7%）和原发进展型MS（PPMS，11.1%）。VR阳性MS患者中男性比例更高（48.7% vs. 阴性组29.6%），且平均年龄更大（48.73 vs. 41.65岁）。
**单因素分析**：VR检测的INO与男性（p=0.035）、较高的扩展残疾状态量表（EDSS）总分和脑干功能系统（FS）评分（均p<0.001）、较长病程和年龄（均p=0.002）及视觉主诉（p=0.007）显著相关。
**多因素逻辑回归**：在MS队列中，以VR检测的INO为因变量，纳入年龄、性别、病程、诊断后时间、EDSS总分、脑干FS评分、临床INO和主观视觉症状作为自变量，结果显示病程（OR 1.12，95% CI 1.01–1.24）、脑干受累（FS评分高，OR 21.59，1.30–358.07）和临床存在INO（OR 8.18，1.43–46.96）与VR检测的INO独立相关。
**MRI验证**：在46例INO病例中（43例VR阳性±临床阳性，3例仅临床阳性），26例有可评估的脑干/MLF图像，其中22例（84.6%）识别出相应MLF病变。在VR阳性且MRI可用者中，83.3%（20/24）有MRI对应病变；在临床阴性但MRI可用者中，73.3%（11/15）仍有MRI阳性病变。

讨论部分总结：VR眼动描记法在临床常规应用中耐受性良好，即使严重残疾患者也仅少数终止检查。该方法与临床评估的一致率高（总人群92.5%，MS 89.1%），可靠性得到验证。由于缺乏独立的INO参考标准，采用一致性统计比敏感度和特异度更合适。研究人员认为VR眼动描记法能更精确地评估眼球运动障碍，因其检测到比临床更多的INO病例。临床肉眼观察可能低估轻度INO，而自动化评估利用重复测量的扫视峰值速度，降低了检出阈值。MRI验证显示，绝大多数VR阳性病例存在MLF病变（83.3%），且73.3%的临床阴性病例仍有MRI阳性病变，提示VR工具可能捕获了临床遗漏的功能性缺陷。然而，仅4例VR阳性而无MRI病变，可能代表过度判读或常规MRI无法显示的细微功能障碍。未来需采用弥散张量成像（DTI）或超高场强MRI进一步验证。在健康对照中发现的3例INO，可能由技术伪影、亚临床状态或Duane综合征解释，但样本量小，需设计专门研究评估年龄等因素。MS队列中，INO患病率高于NMOSD和MOGAD，有助于疾病鉴别。VR检测的INO与疾病负担标志物（病程、脑干FS评分、临床INO）的关联，支持其作为脑干功能障碍数字生物标志物的构念效度。局限性包括单中心设计、样本多样性有限、未采用自动化定量指标（如VDI）、MRI仅针对部分受试者且为常规序列。未来需外部验证，并探索VR指标在纵向随访、治疗反应评估及临床试验中的应用潜力。

研究结论：若在独立且多样化的环境中进一步证实，基于VR的眼动追踪指标可作为脑干功能障碍的补充性数字生物标志物，在不同神经系统疾病中具有诊断和监测潜力。研究人员在大型MS队列中的研究显示，该方法与临床评估一致性中等，但识别出与疾病负担标志物相关的额外INO病例。本研究采用了一种贴近临床的简便视觉判断方法。然而，针对不同研究问题，若建立了兼顾敏感度和特异度的适宜阈值，定量指标可能更优。沉浸式VR眼动追踪有助于检测常规床旁检查或常规成像未能捕捉的细微神经功能障碍，从而辅助识别疾病进展，尤其在长期随访中。其作为高风险人群筛查工具和临床试验客观结局生物标志物的潜力有待进一步探索。

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