ALYREF通过m5C修饰稳定MZF1，从而加剧心力衰竭患者的心脏重塑和心房颤动

《Cellular and Molecular Life Sciences》：ALYREF stabilizes MZF1 via m5C modification to exacerbate cardiac remodeling and atrial fibrillation in heart failure

　　

摘要

背景

心力衰竭（HF）患者常伴有心房颤动（AF），但其确切的分子机制尚不清楚，这限制了治疗策略的发展。

方法

本研究采用了异丙肾上腺素盐酸盐（ISO）诱导的小鼠心力衰竭模型和经ISO处理的HL-1心肌细胞模型。通过结合qRT-PCR、Western blot、ChIP、双荧光素酶报告基因检测、MeRIP-qPCR、RIP-qPCR、放线菌素D检测以及线粒体功能评估等方法，系统研究了ALYREF/MZF1/HTRA1轴的调控机制及其在心脏重塑和心房颤动易感性中的作用。

结果

在心力衰竭小鼠和人类心房颤动样本中，HTRA1的表达水平升高。在细胞模型中，HTRA1的过表达通过HIF-1α通路导致线粒体损伤、细胞肥大和炎症。转录因子MZF1直接结合并激活HTRA1的启动子。NSUN2介导的MZF1 mRNA的m5C修饰对于其被m5C识别蛋白ALYREF识别和稳定是必需的，从而正向调节MZF1/HTRA1轴。在ISO诱导的心力衰竭小鼠模型中，敲低ALYREF可有效降低MZF1和HTRA1的表达，减轻心肌肥大、纤维化、心脏功能障碍以及心房颤动的易感性。

结论

本研究揭示了一个新的信号通路：NSUN2介导的MZF1 mRNA m5C修饰使其能够被ALYREF稳定，进而上调HTRA1的转录表达。这一通路在心力衰竭背景下导致心肌细胞线粒体功能障碍、细胞肥大和炎症，最终增加心房颤动的易感性。