TRIM47通过K48介导的泛素化作用以及SDHB的降解，驱动鼻咽癌的代谢重编程和肿瘤进展

《Cellular and Molecular Life Sciences》：TRIM47 drives metabolic reprogramming and tumor progression in Nasopharyngeal Carcinoma via K48-linked ubiquitination and degradation of SDHB

　　

摘要

鼻咽癌（NPC）由于诊断较晚和治疗效果有限，仍然是一种治疗上具有挑战性的恶性肿瘤。尽管代谢重编程是癌症的典型特征，但驱动NPC进展的泛素介导机制尚未完全明了。在本研究中，我们发现含有三联基序的蛋白质47（TRIM47）在NPC组织中显著上调，并促进了肿瘤的侵袭性。通过体外和体内综合实验，我们发现TRIM47能够促进细胞增殖、迁移、上皮-间质转化（EMT）以及肿瘤生长。其机制在于TRIM47通过其B30.2/SPRY结构域直接与琥珀酸脱氢酶B亚基（SDHB）——线粒体复合物II的关键组成部分——相互作用，并催化K48连接的多聚泛素化，从而导致SDHB的蛋白酶体降解。这种降解引发了代谢重编程，表现为有氧糖酵解增强，表现为葡萄糖消耗和乳酸产生的增加。关键的是，SDHB的恢复可以逆转TRIM47的致癌效应。此外，补充SDH的酶产物琥珀酸能够抵消TRIM47敲低带来的肿瘤抑制作用。进一步地，利用TRIM47诱导的代谢脆弱性，抗坏血酸治疗有效抑制了TRIM47驱动的肿瘤生长。我们的研究结果表明TRIM47是一种新的E3连接酶，负责SDHB的泛素化和降解，从而促进类似Warburg代谢的进程并推动NPC的发展。这些发现揭示了TRIM47–SDHB轴作为一个有前景的治疗靶点，并支持将抗坏血酸作为NPC治疗的潜在精准策略。

图形摘要

此图像的替代文本可能是由AI生成的。

鼻咽癌（NPC）由于诊断较晚和治疗效果有限，仍然是一种治疗上具有挑战性的恶性肿瘤。尽管代谢重编程是癌症的典型特征，但驱动NPC进展的泛素介导机制尚未完全明了。在本研究中，我们发现含有三联基序的蛋白质47（TRIM47）在NPC组织中显著上调，并促进了肿瘤的侵袭性。通过体外和体内综合实验，我们发现TRIM47能够促进细胞增殖、迁移、上皮-间质转化（EMT）以及肿瘤生长。其机制在于TRIM47通过其B30.2/SPRY结构域直接与琥珀酸脱氢酶B亚基（SDHB）——线粒体复合物II的关键组成部分——相互作用，并催化K48连接的多聚泛素化，从而导致SDHB的蛋白酶体降解。这种降解引发了代谢重编程，表现为有氧糖酵解增强，表现为葡萄糖消耗和乳酸产生的增加。关键的是，SDHB的恢复可以逆转TRIM47的致癌效应。此外，补充SDH的酶产物琥珀酸能够抵消TRIM47敲低带来的肿瘤抑制作用。进一步地，利用TRIM47诱导的代谢脆弱性，抗坏血酸治疗有效抑制了TRIM47驱动的肿瘤生长。我们的研究结果表明TRIM47是一种新的E3连接酶，负责SDHB的泛素化和降解，从而促进类似Warburg代谢的进程并推动NPC的发展。这些发现揭示了TRIM47–SDHB轴作为一个有前景的治疗靶点，并支持将抗坏血酸作为NPC治疗的潜在精准策略。

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