抑郁症引起的系统性C16-神经酰胺缺乏通过抑制线粒体凋亡促进口腔鳞状细胞癌（OSCC）的发生

《Cellular and Molecular Life Sciences》：Depression-induced systemic C16-ceramide deficiency promotes OSCC via attenuation of mitochondrial apoptosis

　　

摘要

抑郁症被认为是癌症进展的一个已知风险因素，但其背后的代谢机制仍不清楚。在本研究中，我们发现循环中的C16-神经酰胺水平下降是抑郁症与口腔鳞状细胞癌（OSCC）进展之间的关键关联机制。孟德尔随机化分析首次建立了抑郁症与头颈部癌症风险增加之间的遗传因果关系。在小鼠实验中，模拟抑郁症的慢性应激会加速原位舌肿瘤的生长，并同时降低循环中的C16-神经酰胺水平。外源性补充C16-神经酰胺可以逆转这种促进肿瘤生长的作用。从机制上看，C16-神经酰胺通过清除受体SCARB1被OSCC细胞吸收，随后在线粒体内积累，并诱导线粒体通透性转换孔（mPTP）的开放，从而引发线粒体凋亡。抑制mPTP的开放会消除C16-神经酰胺的抗肿瘤效果。临床研究表明，反映这一C16-神经酰胺–mPTP–凋亡轴的基因特征与OSCC患者的良好预后相关。我们的研究揭示了一条新的代谢途径：抑郁症通过消耗一种具有抑制肿瘤作用的循环脂质来促进口腔癌的发生，这突显了针对C16-神经酰胺–mPTP–凋亡途径的治疗潜力。