利用大规模SNP阵列进行SMA携带者筛查，以表征SMN1杂合子和缺失等位基因的特征

《BMC Medical Genomics》：Characterizing SMN1 hybrid and deletion alleles using large-scale SNP array-based SMA carrier screening

　　

摘要

背景

大多数脊髓性肌萎缩症（SMA）携带者筛查方法主要检测SMN1基因第7外显子的拷贝数，但这类方法提供的关于通过基因转换产生的SMN1–SMN2杂合等位基因的流行率或结构的信息非常有限。尽管长读长测序（LRS）研究已经开始在较小样本量中高分辨率地解析这些等位基因，但大规模人群数据对于明确这些结构特征出现的更广泛等位基因频率背景仍然至关重要。

方法

我们使用基于SNP的阵列技术，对18,015名接受扩展携带者筛查的个体进行了SMN1基因第7和第8外显子的拷贝数检测。根据缺失模式对携带者进行分类，并通过滴液数字PCR（ddPCR）技术，根据协调的SMN1/SMN2外显子及内含子拷贝数特征，区分连续缺失和由基因转换产生的杂合等位基因。

结果

在457名携带者（占2.5%）中，仅第7外显子缺失的情况占约53%，而第7和第8外显子同时缺失的情况占约47%。ddPCR结果显示，仅第7外显子缺失主要表现为SMN1–SMN2杂合等位基因，而第7和第8外显子同时缺失则反映了两个外显子的连续丢失。孤立的第8外显子缺失非常罕见（约0.05%），且同样具有杂合结构特征。这一分布与早期的人群研究结果相反，后者报告的主要是第7和第8外显子同时缺失的情况，表明在普通人群中，杂合等位基因占SMN1缺失等位基因的相当大比例。

结论

虽然常规的SMA携带者检测并不需要高分辨率解析杂合等位基因，但杂合等位基因的意外高发率凸显了这一重要的SMN1结构变异类型，值得进一步研究。这些大规模人群数据为未来基于LRS的分析提供了框架，有助于解析SMN1基因转换区域、等位基因结构以及与SMA发病机制和治疗反应相关的潜在修饰变异。随着基因组技术向高分辨率解析SMN基因位点发展，这些发现有助于更全面地理解SMN1等位基因的多样性。

试验注册

临床试验编号：不适用。