心肺适能与衰老过程中结构脑网络关联的洞察：来自马斯特里赫特研究(The Maastricht Study)的证据

《GeroScience》：Associations of cardiorespiratory fitness with structural brain networks in ageing: insights from The Maastricht Study

　　

较高的心肺适能(cardiorespiratory fitness, CRF)与更健康的脑老化相关，包括白质(white matter, WM)纤维束的保留。然而，CRF是否有助于保留全脑WM网络以及这种关联是否随年龄变化尚不清楚。为填补此空白，研究人员使用马斯特里赫特研究(The Maastricht Study)的横断面数据(N＝4432，平均年龄59.2±8.7岁，范围40–79岁，51%为女性)。研究人员通过次极量功率自行车运动测试估算CRF(VO2max)，并从3T磁共振成像(MRI)中推导WM网络指标[全脑节点度(node degree，连接数)、前额叶皮层(prefrontal cortex, PFC)节点度、全局效率(global efficiency)、局部效率(local efficiency)]。采用线性回归评估CRF与WM网络指标的关联，校正年龄、性别、教育程度、吸烟、饮酒、MRI协变量(模型1)，并额外校正心脏代谢健康指标(模型2)。通过CRF×年龄及CRF×年龄2交互项检验CRF–WM网络关联是否随年龄呈线性或非线性变化。结果显示，在模型1中较高CRF与较大的全脑及PFC节点度相关；但在纳入心脏代谢健康因素后关联减弱(如全脑节点度：模型1 β＝0.053，95% CI [0.020, 0.085]，p＝0.001；模型2 β＝0.024，95% CI [?0.014, 0.061]，p＝0.224)。此外，模型2中显著的CRF×年龄交互表明，CRF与全脑节点度及局部效率的关联在较高龄时更强。加入二次项交互(CRF×年龄＋CRF×age2)改善模型拟合，提示CRF–WM连接性关联仅见于最高龄组(全脑节点度的CRF×age2：β＝0.027，95% CI [0.002, 0.052]，p＝0.038)。本研究结果为CRF与老年脑健康关联的不断积累的证据增添了新内容。

论文解读：心肺适能与衰老过程中结构脑白质网络关联的洞察——来自The Maastricht Study的证据

该研究发表于《GeroScience》。

一、研究背景与目的

体力活动不足是年龄相关性认知衰退和神经退行性疾病的重要危险因素，而心肺适能(cardiorespiratory fitness, CRF；以VO₂max衡量)作为机体在持续有氧活动中摄取、运输和利用氧能力的生理指标，被认为可缓冲脑老化进程。既往研究提示较高CRF与较好的灰质(gray matter, GM)及白质(white matter, WM)体积、较高WM微结构完整性(如各向异性分数fractional anisotropy升高、平均扩散率mean diffusivity降低、髓鞘含水量升高)及较少WM高信号(white matter hyperintensities, WMH)相关，前额叶WM尤为明显。然而既往研究多聚焦局部WM微结构指标(如特定纤维束完整性)，罕有采用图论(graph theory)方法探讨CRF与全脑WM网络连接拓扑属性的关系，且CRF–WM网络关联是否随年龄变化(即年龄依赖性假说)尚未明确。为此，研究人员基于荷兰The Maastricht Study大样本社区队列，考察估算VO₂max与四类基于弥散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)衍生的图论WM网络指标(全脑节点度whole-brain node degree、前额叶皮层prefrontal cortex, PFC节点度、全局效率global efficiency、局部效率local efficiency)的横断面关联，并检验年龄及年龄平方的调节作用。

二、主要关键技术方法

研究人员使用The Maastricht Study中具备基线CRF、3T DTI-MRI及协变量的4432名40–79岁社区居民数据。CRF通过次极量蹬车方案测得最大功率为Wmax/kg，按美国运动医学会(American College of Sports Medicine, ACSM)公式换算为VO₂max(mL/kg/min)＝(10.8×Wmax/kg)＋7。DTI数据经空间配准后用自动解剖标记(automated anatomical labeling, AAL)图谱将脑分为94个区域作为节点，采用约束球形反卷积确定性纤维追踪算法重建白质纤维，去除＜2条纤维的连接降噪，利用Brain Connectivity Toolbox构建个体结构连接矩阵(connectome)。由此计算全脑节点度(各节点平均连接数)、PFC节点度、全局效率(所有节点对最短路径长度倒数均值，反映远程整合能力)及局部效率(某节点邻域内最短路径长度倒数均值，反映局部聚类与抗损性)。统计分析采用线性多元回归：模型1校正年龄、年龄²、性别、教育、吸烟、饮酒、MRI滞后期、扫描批次及连接矩阵质量；模型2在模型1基础上追加2型糖尿病(type 2 diabetes, T2D)状态、体质指数(body mass index, BMI)、诊室收缩压(office systolic blood pressure, OSBP)、总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇(total-to-HDL cholesterol)比值及降压、调脂药使用情况。所有连续变量做z分数标准化。通过CRF×年龄(线性)及CRF×年龄＋CRF×age²(非线性)交互项检验年龄修饰效应，假发现率(false discovery rate, FDR)校正多重比较。

三、研究结果

研究人群(Study population)

最终纳入4432人(女50.9%，平均年龄59.2±8.7岁，VO₂max均值30.6±6.5 mL/kg/min)。与排除者相比，纳入者偏年轻、心脏代谢更健康、CRF更高。年长者较年轻者教育程度低、生活方式较差、CRF及节点度(全脑及PFC)更低，而局部及全局效率更高。男性较女性心脏代谢风险高且WM网络指标保留较差。

CRF与WM网络指标的关联(Associations of CRF with WM network metrics)

模型1显示较高CRF与较大全脑节点度(β＝0.053，95% CI [0.020, 0.085]，p＝0.001)及较大PFC节点度(β＝0.041，95% CI [0.008, 0.074]，p＝0.015)显著相关；但与全局效率、局部效率无显著关联。纳入心脏代谢协变量后(模型2)，上述CRF–节点度关联均被弱化至不显著(全脑节点度β＝0.024，95% CI [?0.014, 0.061]，p＝0.224；PFC节点度p＞0.05)，提示心脏代谢健康(尤其T2D状态)部分解释或混淆CRF与WM连接数的关系。含二次年龄项(age＋age²)的模型较仅含线性年龄者拟合更优(似然比检验)，但对CRF主效应略有衰减。

CRF×年龄对WM网络指标的交互作用(CRF-by-age interaction effects on WM network metrics)

模型2中CRF×年龄线性交互项显示：CRF与全脑节点度的正向关联随年龄增大而增强(β_交互＝＋0.037 SD每1 SD年龄增加，p＝0.010，p_FDR＝0.032)；CRF与局部效率的负向关联也随年龄增大增强(β_交互＝?0.060，p＜0.001)。加入CRF×age²项进一步改善模型拟合并可解释额外约3%方差，其中全脑节点度的CRF×age²达显著性(β＝0.027，95% CI [0.002, 0.052]，p＝0.038)，提示非线性模式——CRF与全脑节点度的正向关联可能仅在样本最高龄段(＞约70余岁，超出本研究上限79岁外推趋势)显现，而PFC节点度未观测到显著年龄交互。CRF与全局效率无显著年龄交互。

探索性中介分析：认知得分(Exploratory mediation analyses: cognitive scores)

仅在含线性CRF×年龄交互的模型中，全脑节点度在较高龄(≥67.7岁，即认知子样本均龄＋1SD)微弱中介CRF与综合认知得分的关系(间接效应显著，介导比例12.9%–15.6%)；加入CRF×age²后中介效应消失。

附加分析(Additional analyses)

WM网络指标间相互关联：全脑节点度与PFC节点度正相关、与局部效率负相关；全脑节点度与WM体积正相关、与WMH体积负相关；局部效率与WMH体积正相关。敏感性分析显示单独加入T2D使CRF–节点度关联完全不显著，而单独加入BMI、OSBP、总/HDL胆固醇比或心血管病史仅轻微衰减关联；同时加入除T2D外的四项心脏代谢因子仍留边缘显著关联。CRF×性别及CRF×T2D(含糖尿病前期)交互均无统计学意义。

四、讨论与结论总结

较高CRF与较大的全脑及PFC白质节点度(即更多WM连接数)相关，提示CRF可能参与保留WM连接丰富度，但该关联在控制心脏代谢健康(尤T2D)后减弱，支持心脏代谢因素或在CRF至WM网络的通路上(中介)或为混杂因素。CRF–WM节点度关联在较高龄时更强，符合年龄依赖性假说——随脑老化脆弱性增加CRF的神经保护效益可能放大。CRF与网络效率指标(全局/局部效率)无稳健主效应关联，提示CRF更倾向关联WM连接数量而非局部聚类或远程整合效率。本研究受横断面设计限制无法推断因果，且样本较整体队列健康、年龄范围受限、CRF为次极量推算估算值。

结论(翻译自Conclusions部分)：

越来越多的证据表明较高CRF有助于减轻与年龄相关的脑健康及认知衰退，部分通过保留WM完整性和体积实现。本研究结果延伸该认识，提示较高CRF可能有助于保留全脑及PFC节点度(即WM连接数)，尤其在晚年，这或通过CRF相关的心脏代谢健康改善实现。与既往研究一致，这些发现谨慎支持维持较高CRF可能在脑组织随增龄易损性上升时提供更大神经保护效应的假说。此外，CRF与局部或全局网络效率无稳健关联，提示CRF可能更强烈地联系于WM连接总数而非局部聚类或远程网络整合能力。