双重GIP/GLP-1受体激动剂tirzepatide可改善与CCL2/CCR2轴相关的MASLD小鼠模型中的肝脂肪变和炎症反应

《BMC Gastroenterology》：Dual GIP/GLP-1 receptor agonist tirzepatide ameliorates hepatic steatosis and inflammatory responses in a MASLD mouse model associated with the CCL2/CCR2 axis

　　

摘要

背景/目的

代谢功能障碍相关性脂肪性肝病（MASLD）是一种常见的多系统慢性进行性肝病，其发病率正在上升。Tirzepatide（TZP）是一种同时作用于葡萄糖依赖性胰岛素促泌多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体的双重激动剂，已被证明具有益处的肝脏保护作用，但其相关的分子机制尚不清楚。本研究的目的是探讨TZP在MASLD中的肝脏分子特征。

方法

采用高脂肪、高果糖（HFHFr）饮食建立了MASLD小鼠模型。32只雄性C57BL/8J小鼠被随机分为四组：对照组（CON）、HFHFr组、HFHFr+Semaglutide（Sema）组以及HFHFr+TZP组。分别通过RNA测序和液相色谱-质谱（LC-MS）技术获取肝脏的转录组学和蛋白质组学数据。关键分子靶点通过定量实时PCR和肝组织免疫印迹实验进行了验证。

结果

高脂肪、高果糖饮食导致小鼠出现高血糖、HOMA-IR升高、ALT/AST水平上升以及明显的肝脏脂肪变性和炎症损伤。Sema和TZP均能改善这些异常情况。TZP可降低肝脏体积指数，改善空腹血糖和HOMA-IR水平，并减少肝脏中的MCP-1、IL-1β、TNF-α和GSDMD的表达，同时部分恢复IL-10的水平。综合肝脏转录组学-蛋白质组学分析显示，趋化因子信号通路和PI3K-AKT通路与TZP的作用相关。进一步的靶向验证表明，TZP治疗可降低肝脏中的CCL2/CCR2通路相关因子，减少PI3K的活性并降低AKT的磷酸化水平。

结论

TZP能够改善HFHFr诱导的MASLD中的肝脏脂肪变性并减轻炎症反应，同时下调与CCL2/CCR2通路相关的趋化因子信号通路及PI3K-AKT通路相关的炎症反应。