扩展巴基斯坦家庭中常染色体隐性小头症的遗传谱系

《BMC Neurology》：Expanding the genetic spectrum of autosomal recessive microcephaly in Pakistani families

　　

摘要

背景

常染色体隐性小头症是一组罕见的神经遗传性疾病，其特征是在出生时或出生后作为综合征的一部分出现小头症状。这类疾病在临床和遗传学上都具有异质性，涉及多个相关基因。在本研究中，我们调查了五个无亲缘关系的巴基斯坦家庭（包括有亲缘关系的家庭和无亲缘关系的家庭）中患者的小头症的遗传基础，这些患者表现出小头症、智力障碍和发育迟缓。

方法

我们对每个家庭中的一名受影响个体进行了全外显子组测序（whole-exome sequencing, WES）。通过WES鉴定出的候选变异随后通过Sanger测序进行了验证，并对所有可获得的受影响家庭成员和未受影响家庭成员进行了分离分析（segregation analysis）。

结果

我们发现了五个纯合致病变异，其中包括三个新发现的变异：ASPM（NM_018136.5:c.1669_1670del p.(Ser557Leufs*2)）、CDK5RAP2（NM_018249.6:c.199del p.(Ile67Serfs*4) 和 VPS13B（NM_152564.5:c.8230 C > T (p.Gln2744*)）。此外，还发现了两个先前报道过的ASPM中的纯合变异（NM_018136.5:c.9190 C > T p.(Arg3064*) 和 NM_018136.5:c.3978G > A p.(Trp1326*)）。所有这些变异都符合常染色体隐性遗传模式，在各自的家庭中表现出分离现象，并且在代理人群遗传数据库中不存在或非常罕见。

结论

这些结果扩展了巴基斯坦人群中常染色体隐性小头症的遗传谱系，强调了全外显子组测序在诊断罕见神经发育障碍和理解遗传多样性方面的重要性。