《Molecular Biomedicine》：Metabolic reprogramming in fibrosis-related diseases: underlying mechanisms and therapeutics
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纤维化以细胞外基质（extracellular matrix, ECM）过度沉积和组织僵硬化为特征，可损害器官功能，尤其累及心脏、肺、肝脏和肾脏。多种转录调控信号及翻译后修饰（post-translational modifications, PTMs）可持续
纤维化以细胞外基质（extracellular matrix, ECM）过度沉积和组织僵硬化为特征，可损害器官功能，尤其累及心脏、肺、肝脏和肾脏。多种转录调控信号及翻译后修饰（post-translational modifications, PTMs）可持续激活驱动纤维化的细胞，如肌成纤维细胞、肺上皮细胞、肝星状细胞和肾小管上皮细胞，并重塑细胞底物代谢，尤以葡萄糖、氨基酸和脂质通量改变最为显著，从而再现最初在肿瘤细胞中描述的瓦尔堡效应（Warburg effect）。尽管纤维化的器官特异性机制尚未被完全阐明，不同类型纤维化仍共享代谢重编程这一共同特征。该综述首先介绍纤维化疾病中涉及的核心代谢通路，包括糖酵解、谷氨酰胺分解代谢（glutaminolysis）和脂质代谢。随后重点讨论心脏、肺、肝脏、肾脏、皮肤、腹膜及腺体等纤维化相关疾病中的器官特异性代谢改变及其调控机制，并在各器官背景下解析酶表达改变、亚细胞定位变化及PTMs等基础机制。除经典催化功能外，参与葡萄糖和脂质代谢的酶还可通过PTMs介导的非酶学活性影响纤维化过程，这些PTMs包括磷酸化、乙酰化、泛素化以及新近受到重视的乳酰化。综述进一步总结跨器官的机制性认识及纤维化中的代谢串扰，并讨论这些通路当前的临床转化现状及应用前景。该综述为代谢重编程的进一步研究提供参考，强调异常代谢及其潜在机制在多器官纤维化中的作用，并指出靶向糖酵解和脂质代谢的新兴治疗策略。
Introduction
本文首先从纤维化的病理生物学本质切入，指出纤维化是一类由多种组织损伤或应激诱导的慢性进行性病理反应，其核心特征是细胞外基质（ECM）生成与降解失衡。成纤维细胞及其他间质样细胞，如肺上皮细胞、肝星状细胞等，是维持ECM稳态的关键细胞群。由于不同器官在组织结构和微环境信号网络方面存在显著异质性，纤维发生具有明显的情境依赖性和器官特异性。文章进一步强调，转化生长因子-β（transforming growth factor-β, TGF-β）是最重要的促纤维化细胞因子，其可通过经典SMAD2/3通路以及丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）、PI3K、JUN氨基端激酶（JUN amino-terminal kinase, JNK）等非经典通路驱动ECM沉积。与此同时，研究人员指出，除经典TGF-β级联外，细胞能量代谢，尤其是葡萄糖与脂质通量改变，也直接参与纤维化进展，且在某些病理条件下可独立于TGF-β信号发挥作用。文中还提出，翻译后修饰（PTMs）是代谢重编程发生的重要分子基础，磷酸化、乙酰化、泛素化及乳酸介导的乳酰化等可动态调控代谢酶的活性、稳定性和定位，将代谢改变转化为持续性促纤维化反应。
Core metabolic pathways involved in fibrotic disorders
本部分系统梳理了纤维化中的三大核心代谢通路：糖酵解、谷氨酰胺分解代谢和脂质代谢。文章指出，损伤刺激下间质细胞为满足活化与增殖需求，会出现有氧糖酵解增强，并伴随乳酸等代谢产物积累，这些变化不仅提供能量，也直接促进纤维化。糖酵解部分详细概述了由己糖激酶（hexokinase, HK）、磷酸果糖激酶（phosphofructokinase, PFK）和丙酮酸激酶（pyruvate kinase, PK）等关键酶驱动的反应序列，并强调葡萄糖-6-磷酸、果糖-6-磷酸、3-磷酸甘油酸和丙酮酸等中间产物可分流进入磷酸戊糖途径（pentose phosphate pathway, PPP）、己糖胺生物合成途径（hexosamine biosynthetic pathway, HBP）、丝氨酸合成及脂质生成等支路，从而支持ECM沉积所需的生物合成。谷氨酰胺代谢部分则说明谷氨酰胺经谷氨酰胺酶1/2（glutaminase 1/2, GLS1/2）和谷氨酸脱氢酶（glutamate dehydrogenase, GDH）转化为α-酮戊二酸（α-ketoglutarate, α-KG），补充三羧酸循环（tricarboxylic acid cycle, TCA）中间体，并支持还原稳态和氨基酸合成。脂质代谢方面，文章概述了脂肪酸摄取、肉碱穿梭系统以及β氧化生成乙酰辅酶A（acetyl-CoA）的过程，同时说明ATP-柠檬酸裂解酶（ATP-citrate lyase, ACLY）、乙酰辅酶A羧化酶（acetyl-CoA carboxylase, ACC）和脂肪酸合酶（fatty acid synthase, FASN）参与从头脂质生成。作者特别强调，这三类代谢并非彼此孤立，而是通过乙酰辅酶A、α-KG、丙酮酸等关键中间物构成相互支撑的代谢网络，共同满足活化肌成纤维细胞的生物能、生物合成及氧化还原需求。
Organ-specific metabolic alterations and their regulatory mechanisms in fibrosis-related diseases
该部分是全文主体，围绕不同器官纤维化中的代谢改变展开。总体上，文章指出多器官纤维化普遍存在糖酵解增强，但脂肪酸氧化（fatty acid oxidation, FAO）的变化具有明显异质性，多数纤维化环境中表现为FAO受损，而某些肝纤维化阶段可见相反趋势。
Cardiac fibrosis
在心脏纤维化中，文章将其分为修复性纤维化与反应性纤维化两类。代谢层面，衰竭心脏表现为葡萄糖代谢由线粒体氧化转向有氧糖酵解，同时伴随脂肪酸氧化利用异常。HK2是重点讨论的糖酵解起始酶，其线粒体定位变化与缺血/再灌注损伤密切相关：HK2从线粒体外膜解离可诱导活性氧（reactive oxygen species, ROS）增加和线粒体损伤，而AKT/糖原合酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β, GSK-3β）介导的Thr473位点磷酸化可增强其线粒体结合并提高抗损伤能力。PFKFB3在心脏成纤维细胞中上调，并受OTU去泛素化酶4（OTU deubiquitinase 4, OTUD4）稳定，从而维持高糖酵解表型。PKM2则呈现明显的定位与细胞类型依赖性：胞质PKM2可调控增殖，核转位PKM2则通过转录调控参与心肌细胞存活或凋亡。乳酸在心肌梗死后既可通过SNAIL1乳酰化及组蛋白H3 Lys18乳酰化促进内皮-间质转分化（endothelial-to-mesenchymal transition, EndMT）与纤维化，也可能在某些心力衰竭情境中通过增强α-肌球蛋白重链（α-myosin heavy chain, α-MHC）乳酰化发挥保护作用。脂质代谢部分重点讨论CD36和ACLY。CD36的O-GlcNAc化、棕榈酰化及膜定位转运影响脂肪酸摄取、线粒体稳态和心脏脂毒性；ACLY则通过核转位提供乙酰辅酶A，促进组蛋白乙酰化并维持肌成纤维细胞表型。
Pulmonary fibrosis
肺纤维化部分强调，特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）中肺泡
II型上皮细胞（AEC2s）代谢重编程具有中心作用。IPF患者肺组织纤维化区域糖酵解增强，并与肺功能下降和死亡风险增加相关。肺上皮细胞中，乳酸代谢失衡与线粒体ROS和线粒体DNA损伤相关，H3K18乳酰化可调控Ythdf1表达并促进TGF-β1分泌。PKM2二聚体促进丝氨酸合成支路及胶原生成，谷胱甘肽S-转移酶P（glutathione S-transferase P, GSTP）可通过S-谷胱甘肽化促使PKM2由四聚体转为二聚体。成纤维细胞中，TGF-β诱导GLUT1、HK2、PFKFB3和LDHA等上调，c-Myc、PI3K/AKT/mTOR及HIF-1α等参与其调控，乳酸还可形成正反馈进一步增强糖酵解。巨噬细胞中，PM
2.5暴露导致乳酸积累，通过H3K18乳酰化抑制CHIP表达，削弱TGF-β1降解，从而加重纤维化。脂质代谢方面，AEC2脂质稳态下降，受损AEC2释放氧化磷脂，经CD36摄取后在巨噬细胞中激活Lyn/TGF-β1轴；GPR40/PKD1信号则可下调CD36，缓解纤维化。谷氨酰胺代谢部分指出，GLS1及其下游α-KG参与成纤维细胞激活、胶原合成及表观遗传调控，而GPT2旁路可补偿GLS1抑制所致阻断，提示代谢通路存在冗余性。
Liver fibrosis
肝纤维化中，肝星状细胞（hepatic stellate cells, HSCs）活化是核心事件，其伴随糖酵解增强、脂滴动员和谷氨酰胺分解代谢增加。HK2、PFKFB3和PKM2在活化HSC中上调。HK2可促进组蛋白H3 Lys18乳酰化，维持HSC持续活化；HIF-1α与Suv39h1可促进HK2转录。PFKFB3蛋白增加主要与翻译后调控相关，涉及细胞质多聚腺苷酸化元件结合蛋白4（cytoplasmic polyadenylation element binding protein 4, CPEB4）。PKM2的促纤维化功能依赖其二聚体状态，后者可增强H3K9乙酰化并维持糖酵解。除HSC外，单核来源巨噬细胞和Kupffer细胞也发生糖酵解重塑，FSTL1通过稳定PKM2促进其核转位；GPR3/β-arrestin2/PKM2轴则参与Kupffer细胞炎症代谢调控。乳酸代谢方面，LDHA与HIF-1α、KLF5形成正反馈回路，促进肝纤维化。脂质代谢中，静息HSC储存视黄酯，而活化后脂滴组成改变，并伴随从头脂质生成和CPT1A介导FAO增强；巨噬细胞则通过TREM2、MSR1、FABP4等调控脂质摄取、炎症极化及脂毒性。谷氨酰胺代谢方面，Hedgehog信号可上调GLS，ASCT2和ATF4–PSAT1轴则支持谷氨酰胺向胶原合成底物转化，LOX-1/OCT1/GLS1轴进一步连接胆固醇负荷与谷氨酰胺分解代谢。
Renal fibrosis
肾纤维化部分指出，肾小管上皮细胞（tubular epithelial cells, TECs）、成纤维细胞和周细胞共同构成纤维化微环境。代谢上，TECs糖酵解增强而FAO下降。PFKFB3在近端TECs中升高，可促进组蛋白H4 Lys12乳酰化并激活NF-κB；但在肾小管周围内皮细胞中，PFKFB3又可维持糖酵解并改善微血管稀疏，提示其作用具有细胞特异性。PP2Acα通过去磷酸化GLUT1 Thr478位点抑制其泛素化降解，增强葡萄糖摄取。PKM2磷酸化升高，与mTOR、HIF-1α和ZEB1等共同促进糖酵解重编程及EndMT、周细胞-肌成纤维细胞转分化。乳酸积累则通过H3K14乳酰化上调KLF5，加速纤维化。PDH-E1α减少或乙酰化升高可抑制丙酮酸脱氢酶复合体（pyruvate dehydrogenase complex, PDC）活性，使细胞转向糖酵解。脂质代谢上，TECs在蛋白尿状态下摄入脂质增加，FATP2是关键脂肪酸转运蛋白；ATGL、PPARα、ESRRα和PGC-1α等FAO调控因子下调，导致脂质积累和脂毒性。CB2、S100A7及AMPK/PGC-1α等通路参与FAO抑制或恢复。
Fibrosis in skin, peritoneum and glands
在皮肤纤维化中，系统性硬化症、瘢痕疙瘩和增生性瘢痕均表现出糖酵解增强。HK2、PFKFB3、LDHA及PKM2上调，其中PKM2核转位与Ser37、Tyr105等位点磷酸化相关，并参与胶原基因表达。CPT1A下调提示FAO受损，而PPARγ则定义一类具有抗炎和脂质代谢特征的成纤维细胞亚群。TGF-β/SMAD和JAK2/STAT3信号中的磷酸化、乙酰化事件与代谢重编程紧密相联。腹膜纤维化中，高糖透析液可诱导间皮细胞HK2、PFKFB3和LDHA异常调控，并通过H3K18乳酰化激活促纤维化转录。CPT1A低表达及去乙酰化异常导致FAO受损。胰腺纤维化中，胰腺星状细胞PKM2 Tyr105磷酸化促进其二聚化和核转位，GLS Lys311乙酰化增强其稳定性和催化活性，均有利于胶原合成和纤维化维持。
Mechanistic insights across organs and metabolic crosstalk
该部分总结了跨器官纤维化的共性与差异。共性上，受损上皮或实质细胞释放TGF-β等信号激活局部成纤维细胞和免疫细胞，引发ECM持续积累；代谢层面则普遍表现为糖酵解升高、谷氨酰胺代谢增强及FAO受损。差异上，心脏纤维化更多表现为间质性或替代性瘢痕，并不依赖典型上皮损伤起始。作者进一步讨论了器官间联动，如慢性肾病与心肌纤维化、代谢相关脂肪性肝病与心血管疾病之间存在共同的代谢病理基础。免疫代谢串扰部分强调巨噬细胞是关键枢纽，肝脏中的单核来源巨噬细胞、心脏中的CCR2阳性巨噬细胞、肺内巨噬细胞等均可通过TGF-β、IL-1β等信号直接影响成纤维细胞谱系；反过来，活化成纤维细胞和HSCs又可分泌趋化因子招募免疫细胞，形成前馈环。代谢物如乳酸、脂质中间体、游离胆固醇和神经酰胺不仅是底物，更是调控细胞通讯和炎症放大的信号分子。
Mitochondrial dysfunction: the core driver of metabolic reprogramming in fibrosis
作者将线粒体功能障碍定位为多器官纤维化代谢重编程的上游核心。线粒体质量控制（mitochondrial quality control, MQC）失衡，包括PINK1/Parkin介导的线粒体自噬受损、动力学异常如DRP1介导分裂增强或MFN2/OPA1介导融合受损，可导致损伤线粒体积累和ROS过量生成。进一步地，线粒体DNA释放可激活cGAS–STING炎症轴，线粒体ROS可触发TGF-β及NLRP3炎症小体信号，形成持续性促纤维化正反馈。作者还指出，线粒体障碍与细胞衰老密切相关，在肺、心、肝、肾等器官中均促进再生失败和纤维化进展。因此，相较于仅靶向下游糖酵解或脂代谢，恢复线粒体稳态、促进线粒体自噬、应用线粒体靶向抗氧化剂等策略可能具有更广泛的治疗潜力。
Therapies targeting metabolic reprogramming in fibrosis
在治疗部分，文章系统总结了靶向糖酵解、脂质代谢和谷氨酰胺代谢的策略。糖酵解方面，MCT抑制剂、LDHA抑制剂、PKM2调节剂、PFKFB3抑制剂以及通过PROTAC和纳米医学调控代谢酶的方案已在肿瘤领域积累经验，并逐步被引入抗纤维化研究。临床上，SGLT2抑制剂、二甲双胍、GLP-1受体激动剂及PI3K/mTOR抑制剂等已在心脏、肾脏和肺纤维化相关情境中开展研究。脂质代谢方面，SCD1抑制剂aramchol、ACC抑制剂firsocostat、FASN抑制剂TVB-2640及PPARα激动剂非诺贝特显示出一定前景。谷氨酰胺代谢方面，虽然尚缺乏直接针对GLS1的纤维化临床试验，但CB-839、V-9302、丹参酮
IIA及靶向脯氨酸合成通路的DWN12088等已提供前临床或早期临床依据。作者同时指出，当前转化仍面临动物模型外推性不足、细胞类型特异性难以实现、治疗时机不明和全身代谢副作用等限制。
Metabolites: from biomarkers to therapeutic targets
本文最后讨论了代谢物作为生物标志物和治疗靶点的前景。在心力衰竭中，肌醇可作为不良心肌重构和预后的代谢指标；在IPF中，非酯化脂肪酸、长链酰基肉碱、神经酰胺以及新型脂质“表代谢物”具有诊断价值；在代谢相关脂肪性肝病中，琥珀酸、胍基乙酸、癸二酸和脂蛋白代谢物可用于识别高风险纤维化；在慢性肾病中，尿蛋白和代谢物如D-丝氨酸具有风险分层意义；系统性硬化症中则可通过代谢谱预测皮肤纤维化进展。技术层面，空间代谢组学、单细胞代谢组学、稳定同位素示踪、多组学整合及人工智能驱动分析正在推动从描述性代谢异常向动态代谢通量和精准靶点识别的转变。
Conclusions and perspectives
结论部分强调，代谢重编程已成为多器官纤维化的重要共同机制，但其作用具有情境依赖性，并非在所有模型和细胞中都构成绝对驱动因素。糖酵解、脂质代谢和谷氨酰胺代谢通过提供生物合成前体、调节表观遗传修饰及与TGF-β等主调控通路形成正反馈，共同推动纤维化级联反应。与此同时，代谢酶在不同器官和细胞中的表达量、亚细胞定位、异构体分布和PTMs差异，使得靶向代谢的治疗开发必须更加精准。作者认为，未来抗纤维化研究应更加重视细胞特异性的代谢干预、线粒体稳态恢复以及代谢标志物指导下的精准医学策略，以推动代谢靶向疗法在纤维化疾病中的临床转化。
