《Molecular Biomedicine》：Spotlight on cGAS-STING: role in disease pathogenesis and therapeutic potential
编辑推荐：
环状GMP-AMP合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）信号通路是天然免疫的核心组成部分，作为哺乳动物细胞主要的胞质DNA感受器发挥作用。当识别病原DNA或错位自身DNA（如泄漏的线粒体DNA或微核DNA）时，cGAS合成第二信使2',3'-cG
环状GMP-AMP合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）信号通路是天然免疫的核心组成部分，作为哺乳动物细胞主要的胞质DNA感受器发挥作用。当识别病原DNA或错位自身DNA（如泄漏的线粒体DNA或微核DNA）时，cGAS合成第二信使2',3'-cGAMP，进而激活定位于内质网的STING。该激活过程触发复杂的信号级联反应，涉及液液相分离、动态细胞器运输以及强烈的I型干扰素和促炎细胞因子产生，从而连接微生物防御、抗肿瘤免疫与细胞稳态维持。尽管结构功能研究已取得进展，该通路仍存在关键的未解决临床挑战——其具有环境依赖性双重效应：既可启动保护性急性免疫，也可驱动病理性慢性炎症、免疫抑制及代谢紊乱。本综述系统整合结构生物学、纳米技术与临床研究的最新突破，解析cGAS-STING轴的时空动态调控与非经典功能。研究人员全面考察了该通路在神经退行性疾病、肿瘤学及自身免疫病微环境中的细胞类型特异性机制与代谢-免疫互作，同时强调新兴转化创新方向，包括小分子抑制剂的合理设计、先进纳米载体递送系统及联合免疫治疗策略。通过重新定义传统胞质DNA感知认知，本综述为精准免疫调节建立了全面的路线图，最终为开发下一代可适应微环境的、利用时空动力学治疗cGAS-STING相关病变的疗法提供了关键框架。
引言
cGAS-STING信号通路是天然免疫的核心，已从基础DNA感受机制演变为生理与病理过程的多维调控者。自2008年发现STING、2013年发现cGAS以来，该通路彻底改变了研究人员对胞质核酸监视的理解，连接了微生物防御、癌症免疫学与自身炎症性疾病三大领域。其核心功能是识别外源或内源双链DNA，启动I型干扰素（IFN）与炎性细胞因子产生，是抵御病毒感染、细胞损伤与恶性转化的关键哨兵。该通路的结构精巧性体现在相分离驱动的cGAS激活与细胞器运输介导的STING信号传导，可实现快速、环境依赖的免疫反应。冷冻电镜结构分析与CRISPR筛选平台等技术进步揭示了前所未有的复杂性，发现了超越传统IFN中心范式的功能，包括线粒体稳态、代谢重编程与染色质调控等非经典作用。
cGAS-STING的基础机制与时空动态特征
cGAS作为胞质DNA感受器，可识别长度超过45 bp的双链DNA（dsDNA）以强烈激活STING，而20-40 bp的短片段则发挥竞争性抑制作用，提示其通过长度依赖性精确区分外源DNA与避免自身DNA误激活。除长度外，DNA二级结构与蛋白质相互作用（如PCBP1增强cGAS-DNA结合效率）进一步精细调控活性。静息状态下，细胞核内cGAS通过与核小体酸性补丁结合被抑制，少量胞质cGAS处于自抑制状态；当病原体入侵或细胞应激导致线粒体/核DNA泄漏至胞质时，cGAS发生二聚化并形成液液相分离凝聚体，催化合成2',3'-cGAMP。
STING的激活依赖内质网到高尔基体的动态运输：cGAMP结合STING后，通过COPII囊泡介导其从内质网向高尔基体转运，该过程受Sar1/Sec23/24复合物与Rab1/Rab14等Rab GTP酶的调控，运输过程中的磷酸化事件决定下游信号幅度。亚细胞定位决定功能结局：急性激活可抑制肿瘤发生，慢性激活则诱导免疫抑制与肿瘤进展，并与自噬等通路发生交互对话。
cGAS-STING通路的分子结构与激活机制
cGAS通过N端无序区结合Zn2+诱导液液相分离，形成信号微反应器，将cGAS-DNA复合物浓度浓缩100-1000倍，显著提升催化效率。生理调节因子G3BP1可维持预相分离cGAS颗粒以加速相分离效率，而病毒蛋白HSV ORF52/VP22与油酸可通过破坏凝聚体抑制免疫。相分离不仅物理隔离cGAMP防止降解，还通过空间屏障限制TREX1外切核酸酶活性，保护DNA不被降解。
STING的结构包含N端跨膜域（TMD）与C端配体结合域（LBD）。2022年研究发现，C53结合TMD的TM2-TM4界面可独立于cGAMP诱导STING寡聚化与免疫激活。更重要的是，STING被证实具有pH依赖性质子通道功能：静息状态下TM4-TM4'互锁维持闭合构象，cGAMP或C53结合触发构象重排，形成直径2.4 nm的亲水孔道介导质子转运，该功能独立于经典的IRF3激活通路，参与非经典自噬、溶酶体pH调控与细胞死亡。STING相关婴儿期起病血管病变（SAVI）的N154S突变可使STING在无配体状态下持续形成离子通道，导致细胞焦亡与组织损伤，提示靶向阻断STING孔区可能比阻断信号传导更有效治疗此类自身炎症性疾病。
STING激活后通过C端尾区（CTD）招募TBK1与IRF3，形成激活复合物：TBK1发生反式自磷酸化，进而磷酸化STING与IRF3，驱动IFN基因表达；同时通过TRAF6与IKK复合物激活NF-κB通路，放大炎症反应。为防止过度激活，ULK1可磷酸化STING促进其降解，终止信号。
cGAS-STING在疾病发病机制中的作用
神经退行性疾病
阿尔茨海默病（AD）中，β淀粉样蛋白（Aβ）沉积与tau蛋白过度磷酸化导致线粒体功能障碍，mtDNA泄漏激活cGAS-STING通路，在小胶质细胞中触发NF-κB/IRF通路，释放TNF-α、IL-6与IFN-I，并通过PQBP1介导tau蛋白识别，形成神经炎症恶性循环，最终导致神经元凋亡与认知下降。帕金森病（PD）中，α-突触核蛋白寡聚体破坏线粒体质量控制，mtDNA释放激活cGAS-STING，通过STING-YY1轴上调脂钙蛋白2（LCN2），诱导星形胶质细胞衰老与炎性因子分泌，损伤黑质多巴胺能神经元。肌萎缩侧索硬化症（ALS）/额颞叶痴呆（FTD）中，TDP-43蛋白病导致胞质核酸异常积累，激活cGAS-STING并诱导CXCL10等干扰素刺激基因表达，引发内质网应激与轴突变性；亨廷顿病（HD）中，突变亨廷顿蛋白（mHTT）损害自噬与DNA修复，胞质DNA片段激活cGAS-STING，驱动慢性神经炎症；多发性硬化（MS）中，谷氨酸兴奋毒性激活神经元STING，促进脱髓鞘病变，但通路功能存在疾病阶段依赖性双向效应。
肿瘤免疫的双重作用
肿瘤细胞中基因组不稳定性导致微核与mtDNA泄漏，cGAS识别后合成cGAMP并转移至树突状细胞（DC），激活STING通路促进DC成熟与抗原提呈，增强CD8+T细胞杀伤功能，发挥抗肿瘤效应；化疗与放疗可通过诱导DNA损伤进一步增强该效应。然而慢性cGAS-STING激活则通过上调PD-L1、扩增调节性T细胞（Treg）与调节性B细胞（Breg）、促进癌相关成纤维细胞交互对话等方式，构建免疫抑制微环境，并可通过缝隙连接介导cGAMP转移至星形胶质细胞，支持脑转移灶存活。肿瘤代谢重编程也双向调控该通路：缺氧条件下JNK1/2介导磷酸烯醇丙酮酸羧激酶1（PCK1）磷酸化，抑制cGAS激活促进免疫逃逸；而靶向乳酸代谢与cGAS-STING激活的联合策略可有效逆转免疫抑制。
代谢调控与疾病
代谢产物通过多层面调控cGAS-STING通路：Zn2+稳定cGAS液液相分离，油酸溶解凝聚体抑制免疫，硝基脂肪酸修饰STING半胱氨酸残基阻断其高尔基体运输。肥胖与非酒精性脂肪肝中，代谢应激导致mtDNA泄漏与内质网应激，过度激活cGAS-STING通路，驱动慢性低度炎症，加剧胰岛素抵抗与脂质积累，形成代谢-炎症恶性循环。
自身免疫与自身炎症性疾病
系统性红斑狼疮（SLE）患者外周血单个核细胞中cGAS mRNA水平显著升高，与抗dsDNA抗体滴度正相关，通路激活是I型干扰素产生的核心驱动因素。银屑病皮损中STING-IRF3通路活化与炎症程度正相关，抑制该通路可减轻疾病严重度。类风湿关节炎（RA）中，成纤维样滑膜细胞内胞质dsDNA累积激活cGAS-STING，促进炎性细胞因子与基质金属蛋白酶产生，加重关节软骨破坏。Aicardi-Goutières综合征（AGS）由TREX1等核酸代谢基因突变导致，cGAS或STING基因缺失可完全挽救Trex1-/-小鼠的致死性自身免疫表型，证实该通路是核心致病机制。SARS-CoV-2感染通过刺突蛋白介导的细胞融合导致核膜不稳定与微核形成，激活cGAS-STING通路诱导过度炎症，抑制该通路可减轻肺组织损伤。
cGAS-STING通路的治疗靶向策略
小分子抑制剂研发聚焦两类cGAS抑制剂：靶向催化活性位点的RU.521与VENT-03（已进入SLE临床试验），以及阻断cGAS-DNA相互作用的A151与油酸纳米载体。STING抑制剂包括共价结合Cys88/91阻断棕榈酰化的H-151、硝基呋喃衍生物，以及锁定STING于非活性开放构象的SN-011，后者可挽救AGS模型小鼠表型并降低死亡率。生物制剂与基因靶向策略包括STING中和抗体、靶向cGAS/STING的siRNA与反义寡核苷酸，可实现精准表达沉默。
肿瘤免疫治疗中，天然环二核苷酸（CDN）STING激动剂IMSA101已进入晚期实体瘤临床试验，非核苷酸小分子激动剂IMSB301克服CDN药代动力学缺陷，支持静脉或口服给药；纳米载体（如生物矿化外膜囊泡、工程菌）可将激动剂靶向递送至肿瘤微环境，减少全身细胞因子风暴。针对下游效应分子的靶向策略同样有效：TBK1抑制剂GSK8612与amlexanox阻断IRF3磷酸化，已用于ALS与AGS模型；已获批的JAK抑制剂巴瑞替尼（Baricitinib）成功用于SAVI与AGS患者的临床救治，阻断IFN受体下游信号。
当前临床开发重心转向联合策略：STING激动剂IMSA101联合PD-1抗体帕博利珠单抗可克服冷肿瘤对免疫检查点阻断的原发耐药；放疗诱导的DNA损伤与STING激活协同触发远端转移灶清除的远隔效应。这些进展标志着cGAS-STING靶向治疗正从单一干预向精准联合方案演进。
结论
cGAS-STING通路作为胞质DNA感知的核心机制，其时空动态调控与环境依赖性双重效应深刻影响多种疾病的病理进程。未来研究需聚焦衰老相关分泌表型中该通路的作用、STING非经典质子通道功能的生理意义，以及cGAMP与游离dsDNA等临床生物标志物的验证。通过跨学科协作将结构生物学洞察转化为微环境响应型靶向疗法，有望实现从机制发现到精准医学的跨越，为肿瘤、自身免疫病与神经退行性疾病的临床治疗提供全新范式。
