《International Journal of Pharmaceutics: X》：pH/NIR dual-responsive implantable patch for combined photothermal and chemotherapy of tumors
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恶性实体瘤的治疗仍面临手术切除高风险、化疗严重副作用等挑战，现有临床策略常无法满足不可手术肿瘤患者的治疗需求。本研究通过静电纺丝技术设计了一种安全高效的纳米纤维贴片，用于腹部肿瘤的联合光热-化疗。该贴片负载硫化铜纳米颗粒(CuS NPs)与聚多巴胺(PDA)，
恶性实体瘤的治疗仍面临手术切除高风险、化疗严重副作用等挑战，现有临床策略常无法满足不可手术肿瘤患者的治疗需求。本研究通过静电纺丝技术设计了一种安全高效的纳米纤维贴片，用于腹部肿瘤的联合光热-化疗。该贴片负载硫化铜纳米颗粒(CuS NPs)与聚多巴胺(PDA)，在安全近红外二区(NIR II)激光照射下实现高效光热效应，同时通过PDA质子化与光热增强扩散作用表现出pH/NIR双响应药物释放特性。凭借这些优异性能，该可植入贴片可通过光热治疗无创消融实体瘤，并通过可控化疗清除残留癌细胞，同时保持低全身毒性。值得注意的是，该安全有效的治疗策略的肿瘤凋亡率(68.6%)显著高于单纯化疗贴片组(29.3%)或单纯光热治疗贴片组(42.5%)，DPPCP贴片+NIR组的信号强度显著降低，显示出卓越的抗肿瘤功效，且该贴片可使裸鼠90天生存率达100%。本研究提出的贴片介导联合光热-化疗策略有望成为临床手术切除与术后化疗的替代方案，满足不同癌症患者的治疗需求。
《International Journal of Pharmaceutics: X》发表的这项研究针对恶性实体瘤临床治疗的现存瓶颈展开探索。当前手术切除联合化疗仍是实体瘤治疗的基石，但局部晚期肿瘤患者因解剖位置或浸润程度失去根治性手术机会，部分癌症患者因强烈保留身体完整性的意愿拒绝手术治疗，开发传统手术的替代方案成为迫切需求。可植入治疗贴片因可直接作用于病灶、降低全身毒性已成为肿瘤治疗领域的重要发展方向，其中静电纺丝纤维膜因高载药量、灵活粘附性和易表面修饰等优势，被认为是构建多功能联合治疗贴片的理想平台。然而现有体系仍存在两大核心挑战：传统光热剂多响应近红外一区(NIR I, 700–900 nm)，组织穿透深度仅约1–3 mm，难以覆盖深部病灶；近红外二区(NIR II, 1000–1350 nm)虽可实现厘米级穿透且最大允许照射剂量(MPE)更高，但单一光热剂转换效率有限，常需超阈值剂量才能生效；同时载药纤维多为被动释放，存在明显突释现象，难以响应肿瘤微环境。针对上述难题，研究人员开发了pH/NIR双响应可植入纳米纤维贴片，通过硫化铜纳米颗粒(CuS NPs)与聚多巴胺(PDA)的协同作用，实现了深层高效光热转换与肿瘤微环境响应性药物释放的统一，为不可手术肿瘤患者提供了新的治疗选择。
研究人员采用的关键技术方法包括：通过静电纺丝技术制备负载阿霉素(Dox)的PVA/PGA纳米纤维膜，经原位负载CuS NPs与PDA修饰构建多功能贴片；采用扫描电子显微镜(SEM)、红外光谱、热重分析与能谱分析(EDS)对贴片理化性质进行表征；通过紫外-可见吸收光谱评估其光热性能；采用流式细胞术检测细胞凋亡，结合生物扫描电镜(Bio-SEM)观察细胞形态变化；构建人卵巢癌OVCAR4细胞腹腔移植瘤裸鼠模型，通过活体生物发光成像(IVIS)监测肿瘤生长，评估体内抗肿瘤效果与生物安全性。
研究结果如下：
3.1 合成DPPCP贴片
研究人员通过三步法制备目标贴片：首先静电纺丝得到载阿霉素的PVA/PGA贴片(DPP贴片)，随后原位负载CuS NPs得到DPPC贴片，最后通过多巴胺聚合在表面形成PDA涂层得到DPPCP贴片。扫描电镜显示DPP贴片纤维表面光滑、直径分布均匀(262.7±50.7 nm)，负载CuS NPs与PDA后纤维表面粗糙度与直径显著增加，DPPC与DPPCP贴片平均直径分别约为394.4±59.1 nm与506.3±66.1 nm。红外光谱证实PDA成功负载，热重分析显示DPPCP贴片含2.5% CuS NPs与32% PDA，EDS分析进一步验证CuS NPs负载量为2.6%，二者结果一致。紫外-可见光谱表明DPPCP贴片在NIR I与NIR II区域均有强吸收，具备优异光热潜力。
3.2 光热性能与刺激响应药物释放
光热性能测试显示，在1064 nm激光(1.0 W/cm2)照射5分钟后，DPPCP贴片温度从32.5°C升至53.0°C，显著高于DPPC贴片(43.0°C)与DPP贴片(33.0°C)，且在不同功率激光下均表现出高效光热转换，在1 W/cm2的安全剂量下即可达到有效治疗温度，经过5次加热-冷却循环后仍保持优异光热稳定性。药物释放研究表明，酸性环境(pH 5.4)中PDA质子化产生与带正电Dox的静电排斥，促进药物释放；NIR II激光照射产生的光热效应进一步加速药物扩散，证实该贴片具备pH/NIR双响应可控释放特性。
3.3 生物安全性评估
体外实验显示，人胃黏膜上皮细胞(GES-1)与PPCP贴片共培养后凋亡率显著低于未修饰PDA的PPC贴片组，表明PDA修饰提升了生物相容性。体内实验中，H&E染色结果显示PPCP贴片组的腹膜组织炎症细胞浸润较PPC贴片组明显减少，归因于PDA结构与天然黑色素相似、免疫原性低，且其丰富的儿茶酚、氨基与羟基可改善表面亲水性，减少非特异性蛋白吸附与炎症反应，证实该贴片具有良好的体内外生物安全性。
3.4 体外抗肿瘤活性
体外细胞实验显示，单纯化疗组(DPP贴片)与单纯光热治疗组(PPCP贴片+NIR)的肿瘤细胞凋亡率分别为29.3%与42.5%，而DPPCP贴片联合NIR II激光照射组的凋亡率显著提升至68.6%；生物扫描电镜观察到该组更多细胞呈现皱缩、脱落、变性等凋亡特征，证明联合治疗可产生协同增效作用，显著增强体外抗肿瘤活性。
3.5 体内抗肿瘤活性
在腹腔移植瘤裸鼠模型中，治疗15天后活体成像显示：单纯光热组(PPCP贴片+NIR)肿瘤信号强度降低，单纯化疗组(DPPCP贴片)也有一定抑瘤效果，而DPPCP贴片联合NIR II激光组的肿瘤信号强度最低，抗肿瘤效果最优。生存分析显示：对照组裸鼠在60天内全部死亡，单纯光热组与单纯化疗组分别在70天与100天内全部死亡，而联合治疗组裸鼠在90天内生存率达100%，证实该贴片介导的联合治疗可显著延长荷瘤小鼠生存期。
讨论与结论部分指出，该研究开发的pH/NIR双响应纳米纤维贴片在安全NIR II激光照射下可实现高效光热转换与可控药物释放，既避免了手术切除风险，又通过局部给药降低了化疗全身毒性，光热效应还可进一步增强药物释放与渗透，产生协同抗肿瘤作用。体内外实验均证实其优异的抗肿瘤活性与生物安全性，该智能贴片及联合治疗策略有望成为临床手术切除与术后化疗的替代方案，为不可手术肿瘤患者提供新的治疗选择。
CRediT作者贡献声明显示：Wenjie Sun与Xi Zhang负责初稿撰写、实验研究与数据分析；Yili Zhao与Guangyi Jiang负责文稿修订、研究指导与概念设计；Bixiang Ye负责数据分析；Wen Gao参与实验研究；Xin Li与Xiaoji Lin负责文稿修订、研究指导、项目管理、经费获取与概念设计。所有研究均经中国科学院大学温州研究院动物伦理委员会批准(WIUCAS25080701)。
