《International Journal of Pharmaceutics: X》：Determination of the optimal resistance in RS01 for robust aerosol performance of inhaled controlled-release budesonide powder for chronic obstructive inflammatory respiratory diseases patients
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慢性阻塞性炎症性呼吸系统疾病是全球最常见的非传染性呼吸系统疾病之一。尽管吸入性皮质类固醇（ICS）有效，但通过吸入器吸入气流不足仍可导致哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）控制不佳。患者的吸入模式直接决定传递至肺部的细颗粒剂量（Fine Particle Dos
慢性阻塞性炎症性呼吸系统疾病是全球最常见的非传染性呼吸系统疾病之一。尽管吸入性皮质类固醇（ICS）有效，但通过吸入器吸入气流不足仍可导致哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）控制不佳。患者的吸入模式直接决定传递至肺部的细颗粒剂量（Fine Particle Dose, FPD）。本研究评估了RS01吸入器的何种内部阻力（低阻力、中低阻力、中阻力或中高阻力）能够在哮喘和COPD患者典型的吸气曲线下，为控释布地奈德（budesonide，BUD）干粉提供最一致的FPD。吸气曲线通过峰值吸气流量（peak inspiratory flow rate, PIFR）30-100?L/min、吸入容积（inhaled volume, Vi）1-5?L和吸气时间（time to inhale, Ti）1-5?s定义。使用呼吸模拟器（Breath-Simulator BRS300i）耦联至连接阿尔伯塔理想化喉部（Alberta Idealized Throat, AIT）的下一代碰撞器（Next Generation Impactor, NGI）生成吸气曲线，以实现强体外/体内相关性（in vitro/in vivo correlations）。采用中心复合设计（central composite design, DoE）实验设置，对四种不同RS01吸入器的PIFR、Vi和Ti的每种组合测量FPD。结果表明，中低阻力和中高阻力的RS01吸入器在整个吸气曲线范围内提供最稳定的FPD。其中，中低阻力RS01吸入器递送的药物量最稳定。另一方面，低阻力和中阻力RS01吸入器递送的FPD受PIFR显著影响。所采用的方法可能有助于考虑患者吸气曲线后，为已开发的干粉制剂更适当地选择装置。
论文解读：
慢性阻塞性炎症性呼吸系统疾病（包括哮喘和慢性阻塞性肺疾病COPD）是全球最常见的非传染性呼吸系统疾病之一，影响数亿人口。吸入性皮质类固醇（ICS）是哮喘维持治疗和COPD特定情况下的核心药物，通常通过干粉吸入器（DPI）递送。DPI依赖患者的吸气气流产生能量以分散粉末，其内部阻力直接影响粉末的分散效率和细颗粒剂量（FPD）。然而，患者因疾病严重程度不同，其吸气曲线（由峰值吸气流量PIFR、吸入容积Vi和吸气时间Ti定义）存在显著个体内和个体间变异，导致FPD不稳定，进而影响疾病控制和治疗效果。因此，在吸入制剂开发中，选择一种能在患者典型吸气曲线范围内提供稳健FPD的DPI，是降低治疗变异、改善患者依从性和预后的关键。
为应对上述问题，研究人员开展了一项系统性研究，旨在确定RS01吸入器的哪一内部阻力（低阻力R1、中低阻力R2、中阻力R3或中高阻力R4）能为控释布地奈德（BUD）干粉提供最恒定且临床相关的FPD（目标范围600±200 μg，对应重度哮喘患者的每日剂量）。研究发表于《International Journal of Pharmaceutics: X》。研究结论表明，中低阻力RS01（R2）是优选装置，其在测试的大多数吸气曲线下（占91%的测试点）递送的FPD落在目标范围内，且不受PIFR、Vi或Ti的显著影响，从而可降低患者吸气气流对治疗剂量的影响，有望提高疾病控制效果和患者生活质量。
研究人员采用的主要关键技术方法包括：（1）使用呼吸模拟器（Breath-Simulator BRS300i）生成具有不同PIFR（30-100 L/min）、Vi（1-5 L）和Ti（1-5 s）的吸气曲线，耦联至下一代碰撞器（NGI）和阿尔伯塔理想化喉部（AIT），以建立强体外/体内相关性；（2）通过中心复合设计（DoE）实验，系统评估四种RS01吸入器在不同吸气曲线组合下的FPD值。样本队列来源基于文献报道的哮喘和COPD患者临床数据。
研究结果如下：
3.1 Low resistance inhaler RS01 DPI (R1): 低阻力R1吸入器（PIFR范围30-100 L/min）的FPD范围从327 μg到1269 μg。在26次实验中，仅35%的测试点在目标FPD范围（600±200 μg）内；但若考虑更高稳健区域（750±200 μg），则有69%的测试点落在该范围。线性模型显示PIFR对FPD有边界显著影响（p=0.04），且模型拟合度差（R
2=0.21），表明FPD受PIFR一定影响但整体可维持相对恒定（主要在较高剂量区域）。
3.2 Medium Low resistance RS01 DPI (R2): 中低阻力R2吸入器（PIFR范围35-80 L/min）的FPD范围从470 μg到825 μg。在23次实验中，91%的测试点（21次）落在稳健FPD区域（650±200 μg），且几乎完全覆盖目标范围（600±200 μg）。模型分析显示无任何因子（PIFR、Ti、Vi）显著影响FPD，所有模型（线性、2FI、二次）均不显著，建议使用整体均值作为模型。这表明R2吸入器能提供与吸气曲线无关的稳健FPD递送。
3.3 Medium resistance RS01 DPI (R3): 中阻力R3吸入器（PIFR范围28.5-65 L/min）的FPD范围从316 μg到1248 μg。在23次实验中，仅40%的测试点落在目标FPD范围。线性模型显著（p=0.005），PIFR对FPD有显著影响（p=0.001），Ti边界不显著（p=0.06）。等值线图显示，FPD随PIFR和Ti变化，无恒定递送区域。因此R3吸入器不能提供稳健的FPD。
3.4 Medium High resistance RS01 DPI (R4): 中高阻力R4吸入器（PIFR范围25-40 L/min）的FPD范围从324 μg到1065 μg。在15次实验中，67%的测试点落在目标FPD范围（但整体略低，均值约500 μg）。与R2类似，无显著模型解释数据，表明FPD不受因子影响。但R4的测试点较少，扩展域实验因技术困难未进行。
讨论部分总结：研究采用DoE方法评估DPI内部阻力对FPD稳健性的影响，与传统优化目标不同，旨在寻找FPD独立于吸气曲线的装置。结果发现，PIFR是主要影响因子，但仅对R1和R3有显著或边界影响，而R2和R4的FPD恒定性最佳。综合稳健性和目标剂量范围，R2（中低阻力）因91%测试点在目标范围且递送量更接近理想值而优先选择；R4虽然也稳健但剂量偏低。R1在高剂量区域稳健但超出目标范围；R3则完全不稳健。研究局限性包括缺乏真实患者吸气曲线细节和NGI操作变异。
研究结论翻译：本研究旨在确定RS01的最佳内部阻力，以在哮喘和COPD患者的吸气曲线下，为每日一次的基于布地奈德（BUD）的吸入干粉递送恒定的细颗粒剂量（FPD）（优选600±200 μg）。测试了四种RS01干粉吸入器（DPI），其患者侧外部设计相似但内部阻力不同，从低阻力（R1）、中低阻力（R2）、中阻力（R3）到中高阻力（R4）。观察到最佳结果来自中低阻力RS01（R2），其91%的响应落在目标FPD范围内。其次为中高阻力RS01（R4），67%的响应在目标FPD范围内。低阻力RS01（R1）产生稳健的FPD区域（即750±200 μg），但数值持续高于目标FPD范围。相反，中阻力RS01（R3）未能提供干粉的稳定递送，响应范围从300到1300 μg，远超出目标FPD范围。因此，为每日一次的布地奈德吸入干粉选择中低R2阻力RS01 DPI可降低患者吸气气流对治疗剂量的影响，从而改善疾病控制，可能提高患者生活质量和治疗结局。
