阿尔茨海默病和疑似非阿尔茨海默病病理生理学（SNAP）中海马体沿纵轴的差异性萎缩

《Neuroradiology》：Differential atrophy along the longitudinal axis of the hippocampus in Alzheimer’s disease and suspected non-Alzheimer’s disease pathophysiology (SNAP)

　　

研究目的：脑脊液（CSF）生物标志物越来越常用于支持阿尔茨海默病（AD）诊断：阿尔茨海默病连续谱（ADc）由异常的淀粉样蛋白-β（Aβ₄₂）定义，而疑似非AD病理生理学（SNAP）指正常的Aβ₄₂伴升高的tau。鉴于海马纵轴上的差异性特性，本研究旨在评估ADc、SNAP和生物标志物阴性参与者的前后亚区海马体积差异，及其与CSF生物标志物和临床表现的关联。方法：分析了阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）中1242名参与者的数据。生物标志物阴性参与者（n=234）CSF Aβ₄₂正常（≥192 pg/ml），总tau（t-tau）（<93 pg/ml），磷酸化tau at threonine 181（p-tau₁₈₁）（<23 pg/ml）。ADc个体（n=784）Aβ₄₂异常，SNAP（n=224）Aβ₄₂正常伴tau升高。使用T1加权MRI扫描将海马分割为前、中、后亚区。控制年龄、性别和多重比较，使用单因素方差分析比较组间差异，计算Pearson相关系数评估体积变量与年龄、CSF生物标志物或神经心理学评分的关系。结果：ADc个体显示出显著低于SNAP和生物标志物阴性参与者的总海马和亚区海马体积（P<0.001）。标准化为同侧总海马体积后，ADc表现出更大的后部萎缩（P<0.001）和相对较高的前部体积（P<0.01）。SNAP和生物标志物阴性参与者显示出更强的海马体积与年龄的相关性。几个亚区海马体积与CSF生物标志物、认知表现、神经精神症状和功能损害相关。结论：本研究揭示了ADc和SNAP中海马萎缩的不同模式，增强了对其差异病理生理学和相关临床特征的理解。

论文解读文章

研究背景与目的

脑脊液（CSF）生物标志物在阿尔茨海默病（AD）诊断中的应用日益广泛。依据生物标志物标准，阿尔茨海默病连续谱（ADc）定义为脑脊液淀粉样蛋白-β（Aβ₄₂）异常降低；疑似非AD病理生理学（SNAP）则指Aβ₄₂正常但tau蛋白（总tau或磷酸化tau）升高，提示可能存在非AD的神经退变过程，如原发性年龄相关tau蛋白病（PART）。海马体是AD早期受累的关键脑区，其纵轴从前到后具有差异性的基因表达、电生理特性、连接模式和功能。已有证据表明，不同神经病理过程（如tau相关神经退变、TDP-43病理）可能选择性影响海马的前部或后部亚区。然而，在基于CSF生物标志物定义的ADc和SNAP人群中，海马沿纵轴的萎缩模式及其与临床表现的关系尚不明确。本研究旨在评估ADc、SNAP和生物标志物阴性参与者中海马前后亚区的体积差异，以及这些体积指标与CSF生物标志物、认知功能、神经精神症状和日常功能的关系。

研究人员开展了什么研究，得出什么结论，有什么重要意义

研究人员利用阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）数据库，纳入1242名参与者，依据CSF Aβ₄₂、t-tau和p-tau₁₈₁水平分为ADc组（n=784）、SNAP组（n=224）和生物标志物阴性组（n=234）。通过T1加权MRI和基于主成分分析的标准化分割算法，将海马沿纵轴等分为前、中、后三个亚区，计算绝对体积和标准化体积。主要结论包括：①ADc组的总海马及所有亚区体积均显著低于SNAP和阴性组（P<0.001），且后部萎缩程度相对更重，前部体积相对保留；②ADc组的海马体积与年龄的相关性较弱，提示疾病相关过程主导了萎缩，而非单纯衰老；③海马亚区体积与CSF生物标志物（t-tau、p-tau₁₈₁、Aβ₄₂）以及临床评分（简易精神状态检查MMSE、临床痴呆评分CDR、神经精神量表NPI-Q、功能活动问卷FAQ）显著相关，其中ADc组的关联更广泛，而SNAP组仅左后部和中间海马体积与t-tau有弱相关；④前部/后部海马体积比在<60岁亚组中对区分ADc和SNAP有一定鉴别效能（右侧AUC=0.70）。该研究的重要意义在于揭示了ADc和SNAP在海马纵轴萎缩模式上的差异，有助于理解两者的不同病理生理机制，并为基于生物标志物的精准诊断提供了影像学补充信息。论文发表在《Neuroradiology》。

主要关键的技术方法

研究数据来源于ADNI多中心队列。采用FreeSurfer 6.0进行标准结构像处理，基于Morais-Ribeiro等人描述的算法（https://github.com/anacoelho/HippocampusAxisAnalysis.git）将海马沿纵轴无偏分割为前、中、后三个相等亚区。统计分析包括：控制年龄、性别和估计颅内总容积（eTIV）的单因素方差分析（ANOVA）及Tukey事后检验；Pearson相关分析评估体积与年龄、CSF生物标志物及临床评分的关系；Jennrich检验比较组间相关系数差异；受试者工作特征（ROC）曲线计算前/后体积比的鉴别效能。离群值通过ROUT方法（Q=0.1%）排除，多重比较采用Benjamini-Hochberg法（FDR<5%）或Bonferroni校正。

研究结果

总海马体积
控制年龄、性别和eTIV后，ADc组的左右海马总体积均显著小于SNAP组和生物标志物阴性组（P<0.001）。三组均显示海马体积随年龄显著下降（P<0.001），但ADc组的年龄-体积相关性弱于阴性组和SNAP组（右侧：P=0.002及P<0.001；左侧：仅与SNAP有显著差异，P=0.006）。

海马纵轴亚区体积
ADc组在海马前、中、后三个亚区的体积均显著低于其他两组（P<0.001）。将亚区体积标准化为同侧总海马体积后，ADc组显示出更大的后部萎缩（后部/总海马比值降低，P<0.001）和相对较高的前部体积（前部/总海马比值升高，P<0.01），中间亚区无组间差异。前部/后部体积比在ADc组显著升高，且随年龄变化较小，而阴性组和SNAP组该比值随年龄逐渐增加（P<0.01），趋向与ADc组接近。在<60岁的年轻亚组（ADc=27，SNAP=12）中，前/后体积比区分两者的ROC曲线下面积（AUC）为右侧0.70、左侧0.65，而全样本AUC降至0.59~0.60。

亚区指标与临床评分的关系
控制年龄和性别，ADc组在MMSE、CDR、NPI-Q和FAQ上均表现出更差的认知、更多神经精神症状和更大功能损害（P<0.01~0.001）。相关热图显示，ADc组中海马亚区体积（尤其是双侧后部、中部和前部）与MMSE（r=0.28~0.34）、CDR（r=-0.31~-0.28）和FAQ（r=-0.35~-0.30）有中等程度相关；与NPI-Q的相关局限于前部和中部亚区（r=-0.11~-0.09）。SNAP和阴性组中这些相关较弱（MMSE r<0.26，CDR |r|<0.26）。纵向分析显示，ADc组中基线右侧后部海马体积较小与2年后的MMSE下降（r=0.18）和CDR升高（r=-0.17）相关；左侧后部海马体积也与ADc和SNAP组的CDR恶化相关（r分别为-0.17和-0.34）。

亚区指标与CSF生物标志物的关联
生物标志物阴性组中，海马亚区体积与CSF生物标志物无显著相关。ADc组中，双侧后部、中部及前部海马体积与CSF t-tau（r=-0.21~-0.12）和Aβ₄₂（r=0.14~0.20）显著相关；左侧前部/后部体积比也与t-tau（r=0.12）和Aβ₄₂（r=-0.07）相关；右侧中间海马体积与p-tau₁₈₁有孤立相关（r=-0.10）。SNAP组中，仅左侧后部和中间海马体积与CSF t-tau呈负相关（r=-0.15）。此外，ADc组中CSF生物标志物与MMSE、CDR、NPI-Q和FAQ显著相关（P≤0.001），而SNAP组仅t-tau与MMSE相关（r=-0.20，P=0.003）。

讨论总结与研究结论

讨论部分指出，ADc中后部海马萎缩更重，与以往临床定义AD研究一致，且年龄对体积的影响减弱，表明疾病病理过程主导了萎缩轨迹。纵向分析证实后部海马基线体积可预测2年后的认知下降，强调其后部脆弱性的临床意义。ADc中前部和中间海马体积与NPI-Q相关，提示神经精神症状可能与前部海马环路有关。前部/后部体积比在年轻亚组中提供了一定鉴别价值，但全样本中效能下降，故应视为生物标志物背景下的辅助指标而非独立诊断工具。SNAP组表现为相对良性的体积和认知状态，但左侧后部和中间海马体积与t-tau的弱相关提示早期神经退变；其异质性病因可能包括PART、脑血管病等。左侧半球亚区指标对认知和功能的预测性更强。局限性包括ADNI选择偏倚、单一数据库限制、CSF Aβ₄₂单指标定义而非Aβ_42/40比值、以及SNAP和ADc组可能存在病理重叠。研究结论（翻译原文）：研究人员证明，ADc组与SNAP或生物标志物阴性参与者相比，显示更低的总海马和亚区海马体积，后部海马特别易受影响，且这些体积指标对年龄的依赖性较弱。数个海马亚区体积与ADc和SNAP中CSF生物标志物水平的改变显著相关，与涉及的特定病理生理学一致，并与整体认知、神经精神特征和功能损害相关联。前-后相对萎缩模式可在生物标志物知情背景下为区分ADc和SNAP提供补充信息。因此，研究人员的贡献在于为海马疾病中前后梯度的日益增多的证据增添了新的内容。