《Oncology and Therapy》：Evolving Concepts in Salivary Duct Carcinoma: A Narrative Review
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唾液腺导管癌（salivary duct carcinoma，SDC）是一种侵袭性肿瘤，通常涉及主要唾液腺。这种快速生长的肿瘤已知会复发并转移至颈部淋巴结和远处部位。鉴于其预后不良，研究人员一直致力于识别可能导致其行为的因素和驱动基因组改变，最终提供潜在的治疗
唾液腺导管癌（salivary duct carcinoma，SDC）是一种侵袭性肿瘤，通常涉及主要唾液腺。这种快速生长的肿瘤已知会复发并转移至颈部淋巴结和远处部位。鉴于其预后不良，研究人员一直致力于识别可能导致其行为的因素和驱动基因组改变，最终提供潜在的治疗靶点。本综述总结了自最新版WHO头颈部肿瘤分类发布以来关于SDC的不断增长的知识体系。简要介绍了新兴亚型、免疫组化特征、分子改变和潜在治疗靶点的最新进展。本叙述性综述还讨论了关于肿瘤免疫微环境（tumor immune microenvironment，TIME）的研究结果，这些结果可能对SDC的治疗和预后具有重要意义。
扩展SDC组织病理学特征的谱系
SDC通常表现为质硬、浸润性肿块，累及周围组织。其传统组织学由具有大而多形性核、粗染色质和显著核仁的恶性细胞组成，富含嗜酸性胞质，具有典型的顶泌特征。在结构上，肿瘤细胞形成复杂的实性、筛状和乳头状-囊性模式。粉刺样坏死是常见表现，使肿瘤与乳腺导管癌高度相似。基于形态学，SDC被识别出多种亚型，包括肉瘤样、富含黏液、微乳头状、基底样和嗜酸细胞性。肉瘤样亚型中梭形细胞不表达AR和HER2；基底样亚型p63阳性但AR阴性；微乳头状亚型预后最差。新兴亚型包括鳞状、横纹肌样、大囊性、富含黏液细胞/少细胞外黏液、印戒细胞和伴破骨细胞样巨细胞的SDC。传统SDC约90%表达雄激素受体（androgen receptor，AR），GATA3阳性，约三分之一病例弥漫强表达HER2，CK7可靠阳性，SOX10和S100阴性。免疫染色如HES1、BAP1和p53被用于亚型识别、区分原发性和来自多形性腺瘤的SDC（SDC ex PA）以及预后判断。
SDC的分子改变
SDC的肿瘤突变负荷可能极高。最常见的分子改变是TP53突变，见于超过半数病例；其次为HER2/ERBB2扩增（约30%），以及FGFR1扩增、PIK3CA突变、HRAS突变、AR拷贝数增加、PTEN或CDKN2A缺失、PLAG1和HMGA2重排（在SDC ex PA中）和BRAF致病性变异。ALK融合和ETV6::NTRK3融合也有报道。ERBB2扩增在唾液腺肿瘤中为SDC所特有，但并非由基因拷贝数增加引起，而是由于基因启动子低甲基化等表观遗传改变。近年来新描述的分子改变包括EGFR突变（更常见于SDC ex PA）、RAD50和POLE并发突变、CDH1双等位基因失活，以及NF1胚系突变、SZT2::MAST2融合、MET融合、MLH1突变、CDK12与HER2共扩增、FGFR3::TACC3融合、LAT1过表达等。ALK融合的其他病例也有报道，如EML4::ALK和HNRNPH3::ALK融合。通过生物信息学分析还识别了潜在生物标志物，如FOXM1，以及SDC ex PA中独特的拷贝数改变，包括GRB7和RPSAP52扩增。虽然某些分子改变暗示特征性形态，但偶尔存在组织学与分子谱的不一致。
肿瘤微环境在SDC中的作用
SDC的肿瘤免疫微环境（tumor immune microenvironment，TIME）由基质和细胞（如成纤维细胞和白细胞）组成。根据免疫细胞浸润模式，唾液腺癌可分为免疫沙漠、免疫炎症和免疫排斥型。SDC被认为是免疫排斥型肿瘤——免疫细胞浸润基质但未进入恶性细胞。研究显示SDC相对具有免疫原性，可能受益于免疫治疗。TIME中某些免疫组织化学标志物（如CD8、FOXP3、PD1、CTLA4、LAG3和PD-L1）的高表达与更具侵袭性的组织学和更差预后相关。这些标志物在肿瘤中心或边缘的具体位置也可能影响SDC行为。除免疫细胞外，SDC的胶原化基质中富含基质癌相关成纤维细胞（matrix cancer-associated fibroblasts，mCAFs），其与肿瘤复发/转移显著相关。胶原沉积增加可能与侵袭行为和化疗耐药相关。肿瘤细胞产生的异常蛋白在肿瘤与基质相互作用中起重要作用，如Tn-MUC1、组织因子（tissue factor，TF）和Nectin-4。这些异常表达的蛋白质可作为潜在治疗靶点。
SDC管理中的精准医学
尽管接受了以治愈为目的标准治疗（手术加放疗），仍有54%的SDC患者最终发生复发和远处转移。由于复发/转移相关的预后极差，通常需要全身治疗。综合基因组分析显示，SDC在唾液腺肿瘤中具有最高突变负荷（中位15个突变/例）。TP53和HER2在原发性及转移性或复发性SDC中均为最常突变基因。在治疗方面，HER2状态和AR表达可用于患者分层。对于HER2阳性和AR阳性的复发/转移性SDC，当前公认的最优策略包括HER2靶向治疗（如曲妥珠单抗和贝伐珠单抗，优选与紫杉烷联用），随后在进展时使用AR阻断剂（如比卡鲁胺和曲普瑞林）。该方案使中位总生存期从历史对照的21个月延长至45个月。基于抗体-药物偶联物的曲妥珠单抗-德鲁替康显示出改善的中位无进展生存期（20.5个月）。对于HER2低表达SDC，患者倾向于较少远处转移，且多为原发病例，接受AR靶向治疗后无进展生存期和客观缓解率更优。其他治疗选择包括基于EGFR的近红外光免疫治疗、基于PD-L1的免疫治疗和ICI（如纳武利尤单抗），但多数研究仅涉及单个或少量患者。基于分子谱的最新进展，建议对复发/转移性SDC进行组合生物标志物检测，包括AR、HER2、EGFR、PIK3CA、HRAS、NTRK和BRAF等，以便个体化管理。某些标志物如EZH2和H3K27me3的过表达可预测AR靶向治疗疗效不佳。
影响SDC预后的因素
与SDC预后不良相关的因素包括疾病分期、淋巴结和远处转移、神经周侵犯、淋巴血管侵犯和肿瘤大小。组织病理学特征如显著核多形性、高肿瘤出芽和高分化不良细胞簇也与不良预后相关。原发SDC与SDC ex PA相比，神经周和淋巴血管侵犯率更高，但两者预后无显著差异。切除阳性切缘和结外扩展也导致较差的无病生存期。其他潜在预后因素包括自主神经数量增加（基于酪氨酸羟化酶和囊泡乙酰胆碱转运体免疫染色）与侵袭性行为及较短无病生存期和总生存期显著相关；血小板减少症被视为总生存期差的独立预测因子；循环肿瘤DNA与影像学反应存在一定相关性。还开发了一种分级预后评估系统（graded prognostic assessment，GPA），结合ECOG体能状态评分、HER2状态和区域疾病控制程度，得分越高，中位总生存期越短。
