综述：推动新兴技术实现临床影响

《The Journal of the American Dental Association》：Driving emerging technology to clinical impact

　　

背景

牙科、口腔和颅面（DOC）再生医学（regenerative medicine）受益于基础科学发现，但由此产生的技术与治疗手段并不总能带来预期的临床影响。尽管生物材料（biomaterials）与组织工程（tissue engineering）领域已取得显著进展并获得大量投入，真正实现临床广泛采纳的突破性成果仍然较少。

研究综述类型

研究人员分析了限制即使是已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准技术影响力的转化瓶颈，包括监管复杂性、具有实际意义的临床证据缺口，以及经济与文化层面的障碍。

结果

研究人员强调了转化资源中心（TRC）的成功策略，突出里程碑驱动开发以及早期临床与利益相关方参与的重要性，并提出一种“右向左”的转化范式，即从项目启动之初即将临床采纳设定为最终目标。

结论与实践意义

研究人员主张构建能够同时引起患者与医疗服务提供者共鸣的临床证据与结局，并据此提出了一条弥合新兴技术与临床影响之间鸿沟的新路线图。

Methods

本文采用迭代式、整合性方法开展叙述性综述，综合与DOC再生医学转化瓶颈相关的证据和见解。研究团队检索了1990年至2025年间发表的同行评议文献、监管文件及临床实践指南，并在PubMed、Web of Science和Google Scholar中使用与牙科再生医学、临床转化、FDA许可、临床采纳、实践基础研究网络以及转化研究基础设施相关的术语进行定向检索。另通过关键文献与共识文件的参考文献追踪补充纳入相关资料。

为补充文献综述，研究团队对美国国家牙科与颅面研究所（NIDCR）资助的转化资源中心（TRC）项目组合内部数据进行了结构化分析，内容包括项目层面的汇总指标，如经费、监管互动、知识产权生成以及后续商业化活动。研究人员采用描述性方式审阅这些数据，以识别转化绩效模式、研究者所面临的常见障碍，以及与临床采纳有限相关的证据缺口。

在对失败或采纳受限技术进行评估时，产品纳入标准包括：已获得针对DOC适应证的FDA许可或批准、至少具备1项关键性临床研究、并有市场接受度有限或停止使用的记录证据。相关信息来源于同行评议论文、监管申报材料、制造商沟通资料及市场分析。

此外，本文还纳入了多学科利益相关方的见解，包括与TRC合作的临床医师、产业顾问、监管专家及技术开发者；这些信息通过持续性项目评审活动、专家工作组讨论以及标准化转化成熟度评估获得。这些观点为本文提出的“右向左”转化框架提供了实践背景，也为相关建议的形成提供了依据。

由于本文综合的是已发表数据及TRC项目指标，且不涉及人体受试者或可识别数据，因此无需机构审查委员会批准。

Establishing the Translational Resource Center

转化资源中心（TRC）是美国国立卫生研究院（NIH）/美国国家牙科与颅面研究所（NIDCR）牙科、口腔和颅面组织再生联盟的一部分，负责协调多方利益相关路径，以推动创新进入临床实践。TRC由多家学术机构组成跨学科合作伙伴关系，包括密歇根大学、匹兹堡大学和哈佛大学，并联合来自产业界与临床实践场景的临床、监管、商业转化和市场专家。McGuire Institute作为唯一成功支持多项口腔再生高等级FDA研究的实践基础研究网络，也是TRC的战略合作伙伴。

该协作体系已建立相应资源与策略，用于指导新兴再生技术和治疗手段从临床前研究推进至人体临床试验、商业化，并最终实现广泛临床采纳。TRC接受来自美国高校、非营利机构及初创企业研究团队的申请。入选项目通常已完成较成熟的发现研究，并具有可证明的体内（in vivo）原理验证数据。一般而言，这些技术预期应在2年内进入FDA临床试验启动相关监管申报流程，或至少达到技术成熟度等级（Technology Readiness Level, TRL）4。项目均以明确里程碑为导向，证明其已具备支持FDA申报及通过商业化路径实现临床采纳的准备度。

截至2025年10月，共有109项跨学科转化项目接受评审，其中22项获得资助，资助率为20.2%，历时7年。TRC投入1640万美元，带动近60项后续基金和奖励，后续资金总额达5240万美元。其中包括14项小企业创新研究（SBIR）和小企业技术转移（STTR）资助，这些均属于美国联邦政府包括NIH提供的非股权稀释性资金，同时还有私人和外部资金来源。这种针对有前景的组织工程和再生医学技术进入临床领域的持续护航，实现了超过初始投入3倍的投资回报。至2025年10月，项目组合中超过89%的项目至少拥有1项已授权或在审专利。此外，已开展25次FDA互动，包括预提交会议、针对生物制品评价与研究中心及药物评价与研究中心产品的监管建议初始定向接洽会议、510(k)上市前通知以及研究用器械豁免（IDE）申报。

项目团队成员报告指出，TRC促使其形成战略性思维并转向结局导向（outcome-focused）开发模式，确保每一步行动均服务于临床可行性、可用性和市场采纳。其结果往往是形成新的产品概念，并成功实现从市场需求识别到高级可行性测试的过渡。团队成员尤其认为，其开发效率提升来源于有目的且高影响力的实验设计、终点界定，以及产品开发始终与临床和市场需求保持紧密一致。与临床医师和终端用户建立的有价值联系，使产品开发流程和目标适应证更符合临床实践和患者需求。TRC因此构成一种将创新从学术环境护送至临床采纳的基础设施范例，其通过为创新技术配置分阶段资源、推动里程碑驱动结果，并持续强化早期临床输入在实验设计与里程碑规划中的重要性，提升转化成功概率。

Begin With the End in Mind: Integrating Right-to-Left Translational Strategy to Drive Clinical Adoption

Challenges of the traditional research pathway (left-to-right approach)

传统的学术研究转化路径常将FDA许可视为核心里程碑，但监管成功仅是实现转化影响路径中的一个环节。许多聚焦临床产品开发的学术项目，建立在线性推进的转化路径之上，即从最初的科学发现向前推进。在这种“左向右”模式中，临床前研究通常围绕FDA要求展开，相关研究终点也以获得监管许可为终极目标。然而，若要实现真正有意义的临床影响，仅取得FDA成功通常并不足够；技术采纳还取决于是否具有与支付方、提供方和患者需求相契合的有效商业化策略。

患者感知、医师教育、工作流程整合、定价及报销等关键因素往往未被充分处理；然而，正是这些文化与经济因素最终决定某项技术能否被整合进临床护理标准。根深蒂固的临床操作习惯、患者对陌生再生治疗的怀疑，以及与创新不完全匹配的报销结构，会进一步放大这些挑战。作者指出，过去20年间，许多DOC临床创新虽已获FDA许可，但并未实现预期中的广泛临床采纳。一些技术经历了漫长且高成本的开发过程才进入商业阶段，但并未产生预期投资回报。这些案例说明，监管许可之后仍存在显著的采纳障碍，因此从项目起始阶段就必须“以终为始”，将临床采纳障碍识别与应对策略制定纳入核心。就临床应用而言，FDA许可或批准更应被理解为“获得参与资格”，而非自动成为下一代临床标准护理的通行证。

作者同时强调，虽然FDA批准本身不足以保证临床影响，但同样必须认识到，实际上只有少数技术能够推进至这一监管门槛。因此，监管许可或批准是必要但非充分的转化节点。真正的成功还要求并行推进商业化与采纳，而这两者均依赖支付方、提供方和患者的第三方验证与支持。若缺乏多方利益相关者的一致性，即便技术设计良好、监管资料充分，也可能难以在临床实践中实现广泛整合。

Benefits of the right-to-left translational pathway

与此相对，“右向左”转化模型从临床场景中的患者证据出发，并以连续、循环、迭代的过程向前反推，使新兴技术和治疗手段在设计之初就以临床采纳为明确目标。该方法强调实现临床采纳所需的关键原则，优先考虑足以说服临床医师、塑造患者感知并建立经济收益的临床环境疗效阈值。这其中包括在开发早期即考虑产品成本（cost of goods）和可制造性（manufacturability）。此外，临床研究中除主要终点外，患者报告结局、临床医师报告结局以及观察者报告结局，也被视为支持临床采纳的重要数据来源。

作者对“有前景但采纳受限”的技术进行分析后发现，推动采纳的关键证据包括：患者选择与分层、具有实际意义的临床终点与测量指标、关于患者结局改善及其持久性的前瞻性数据，以及技术在真实牙科实践中的临床有用性证据。产品成本、包装形式及操作处理便利性也会显著影响牙科市场中的采纳水平。总体而言，这类补充证据不仅有助于提高新兴技术的临床采纳率，也能够通过更精准地锚定临床医师采纳驱动因素，持续修正新技术的开发假设。

New Paradigms in Study Design

在将新兴技术从概念推进至临床的过程中，支持性研究的设计——从临床前原理验证研究到大规模临床试验——必须超越仅满足最低监管要求的框架。传统临床前和临床研究主要聚焦于确立安全性和基础有效性，但这些数据往往不足以说服执业临床医师、患者或支付方认可技术价值，因而限制其进入标准护理体系。若要真正加速采纳，研究设计必须产出在临床上具有意义、表现形式直观且可直接应用于牙科实践的证据。为实现这一点，关键意见领袖（KOL）、临床医师和患者的输入至关重要；同时，作者也提醒，对KOL意见的依赖可能带来偏倚或群体思维风险，因此需要以多元视角和客观证据生成机制加以平衡。

重新思考研究设计的第一机会出现在临床前阶段。尽管这类研究处于开发最早期，但其所产生的数据直接影响临床医师对技术的信任。若能从啮齿动物模型或体外（in vitro）数据中提炼清晰、有说服力且以临床为导向的结论，就有助于增强对技术机制和可行性的早期信念，前提是研究设计本身足够周密，避免过度依赖复杂外推。尽管大型动物模型并非总是监管必需，如犬或猪模型因其解剖学和生物学相关性，能够更直观地展示缺损充填、组织整合和临床愈合等结局。另一方面，FDA和NIH近年已强调减少动物模型使用，鼓励采用更具人类相关性的非动物系统，如类器官（organoids）、微生理系统（microphysiological systems）及计算建模（computational modeling）。作者认为，这一趋势不仅出于伦理和转化效率考虑，也为使临床前研究更贴近人类生物学提供了机会。对于再生技术开发者而言，关键在于将这些替代平台设计为既能满足监管预期，又能通过模拟患者场景建立临床信心；若构建得当，这些平台甚至可能因其机制清晰、可预测且具人类相关性，而比传统大型动物研究更能打动临床使用者。

作者进一步指出，统计学显著性与临床显著性必须从研究设计伊始就被同时纳入考量。例如，某再生产品即便显示骨充填增加0.2 mm且达到统计学显著，也可能几乎不具备临床实用价值；相反，若某产品能在相近骨增量下将手术时间缩短一半、减少术后不适或提升患者满意度，即便P值仅接近传统阈值，也可能更能影响临床决策。类似地，避免自体供区、降低并发症等以临床医师为导向的结局，往往比单纯数值优势更具分量，也更能预测技术是否会被采纳。

在临床试验层面，尽管¹期试验通常以健康志愿者安全性评估为目标，但作者认为，在这一早期阶段同时评估与临床疗效相关的终点既合理又可行，例如靶点结合、 生物标志物变化、影像指标或患者报告结局。对于DOC技术而言，多数研究属于¹期、²期或探索性临床研究，通常将安全性与早期有效性结合评估。研究终点应与终端用户协同定义，聚焦于真正影响决策的结果，例如减少手术次数、提高治疗可预测性或改善美学结局。

文章还讨论了人工智能（AI）与机器学习工具在DOC技术转化路径中的潜在作用。AI可通过分析电子牙科病历、影像库和实践基础研究网络数据，帮助识别更具临床意义的适应证、优化患者选择，并筛选更可能推动临床采纳的预测性终点。AI支持的自适应试验设计和预测建模还可能减少样本量、缩短试验周期，并通过合成对照臂或真实世界比较组提高结果的可推广性。此外，AI辅助的放射影像、照片或三维（3-dimensional）图像解读，以及对临床医师和患者报告结局的自然语言处理，也有望提升试验敏感性和效率。AI驱动的上市后监测系统则可通过追踪医师层面表现差异、识别早期安全性或有效性信号并指导产品迭代优化，进一步增强长期采纳。随着监管机构逐步建立AI衍生证据的整合框架，作者认为，将AI审慎纳入“右向左”转化范式，有望加速证据生成、降低开发成本，并增强技术创新与临床实践需求之间的一致性。

最后，作者强调，从试验设计一开始就纳入执业临床医师，尤其是KOL的视角，有助于确保所生成的数据更可能支持临床采纳。“右向左”思维通过直接来源于实践环境和未来使用者交流来识别核心临床需求，据此可将临床方案调整为更符合真实工作流程、患者群体及结局预期的形式，而这些往往与研究者在基础科学发现阶段的初始设想并不完全一致。临床医师也最能识别会影响市场行为的终点，如椅旁时间、患者接受度、术后不适、操作简便性、价格以及与常用器械和技术的兼容性。

作者还指出，FDA及其他全球监管机构正越来越重视真实世界证据（real-world evidence）在初始批准及上市后声明支持中的价值。在牙科研究中，实践基础研究网络为生成真实世界证据提供了理想平台，因为其能够捕捉患者人口学特征、操作者技术以及临床条件的变异性，从而更真实地反映大型学术中心之外的临床实践结果。这类研究有助于理解再生技术在传统试验严格限制之外的表现，对评估其可扩展性、持久性及实施障碍至关重要。推动这一转变的关键，在于纳入临床结局评估（clinical outcome assessments），包括患者报告结局和临床医师报告结局。这些工具已重塑医学和牙科中新技术的评价方式。例如，患者报告结局可涵盖对美学、功能或术后不适的满意度；临床医师报告结局则可反映其对操作手感或愈合质量的判断。这些指标对于捕捉传统组织学或影像学数据难以呈现的成功维度尤为关键。FDA对于以患者为中心药物开发（patient-focused drug development）的支持，也进一步促进了临床结局评估在监管申报和上市后证据生成中的应用。

Conclusions

作者认为，若要在现代牙科中真正实现创新技术的临床影响，必须重新审视研究设计与研究结果解释方式。从最早期的临床前模型研究，到关键性临床试验与临床评估，核心目标都应是转化相关性、结局的直观性以及临床相关改变。只有如此，才能加速新技术的临床采纳，并最终提升患者照护水平。