《Journal of Clinical Lipidology》：Lipoprotein(a) plasma levels and coagulation biomarkers: results from a comprehensive laboratory assessment in an angiographically-controlled cardiovascular cohort
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背景：脂蛋白(a)（lipoprotein(a) [Lp(a)]）是冠状动脉疾病（coronary artery disease, CAD）的因果危险因素，除促动脉粥样硬化作用外，还被认为具有促血栓形成特性。然而，迄今为止，Lp(a)与凝血之间的关联仍存在争议
背景：脂蛋白(a)（lipoprotein(a) [Lp(a)]）是冠状动脉疾病（coronary artery disease, CAD）的因果危险因素，除促动脉粥样硬化作用外，还被认为具有促血栓形成特性。然而，迄今为止，Lp(a)与凝血之间的关联仍存在争议。目的：本研究在经血管造影证实存在或不存在CAD的受试者中检查了这种关系。方法：在临床稳定且接受择期冠状动脉造影的受试者中评估了Lp(a)血浆水平与凝血生物标志物。所有接受任何抗凝治疗的受试者均被排除。凝血检测组合包括因子II、V、VII、VIII、IX、X、XI和XII的凝血活性、von Willebrand因子抗原（von Willebrand factor antigen, vWF:Ag）、凝血酶生成测定（thrombin generation assay, TGA）、总组织因子途径抑制物（total tissue factor pathway inhibitor, TFPI）以及活化因子VII-抗凝血酶复合物（activated factor VII-antithrombin, FVIIa-AT）。Lp(a)阈值根据欧洲动脉粥样硬化学会共识声明定义：正常 <30 mg/dL，中度 30-50 mg/dL，高 >50 mg/dL。结果：共获得383名受试者（男性75.3%；平均年龄68.2±9.7岁）的完整实验室数据：65名受试者冠状动脉正常，51名受试者冠状动脉狭窄<50%，267名受试者冠状动脉狭窄≥50%。研究发现，随着Lp(a)血浆水平从低到高，因子V的凝血活性（FV:C）出现温和但显著的升高，且在调整潜在混杂因素后仍得到确认。所有其他凝血活性、vWF:Ag、总TFPI、FVIIa-AT水平或TGA参数均未观察到差异。结论：在这项初步研究中，通过多种生物标志物评估，未观察到Lp(a)血浆水平在调节凝血表型中的主要贡献。高Lp(a)血浆水平仅与FV:C的轻度升高相关。
### 论文解读：脂蛋白(a)血浆水平与凝血生物标志物的综合实验室评估
**研究背景与目的**
脂蛋白(a)（Lp(a)）是一种富含胆固醇的脂蛋白颗粒，其结构包含与纤溶酶原高度同源的载脂蛋白(a)。大量孟德尔随机化研究和临床证据已将Lp(a)确立为冠状动脉疾病（CAD）的独立因果危险因素。除经典的促动脉粥样硬化作用（如氧化磷脂载体、促进炎症和血管钙化）外，Lp(a)因其与纤溶酶原的同源性，被推测具有抗纤溶和促血栓形成特性。既往体外研究提示Lp(a)可通过抑制组织因子途径抑制物（TFPI）、上调组织因子（TF）表达、激活血小板等机制影响凝血平衡。然而，在人体中的直接证据仍然有限且相互矛盾，Lp(a)是否直接参与凝血调控或仅间接通过动脉粥样硬化起作用尚不清楚。为此，本研究旨在利用一个经冠状动脉造影明确诊断的心血管队列，系统评估Lp(a)血浆水平与多种凝血生物标志物之间的关联。
**研究设计与方法**
本研究基于Verona心脏研究-罗韦雷托（VHS-R）单中心区域调查项目，连续纳入2021年11月至2024年11月期间接受择期冠状动脉造影的临床稳定受试者。排除服用口服抗凝药或抽血前48小时内使用肝素的受试者。最终383名受试者（男性75.3%，平均年龄68.2±9.7岁）纳入分析，其中65名冠状动脉正常、51名冠状动脉狭窄<50%（CAD-borderline）、267名冠状动脉狭窄≥50%（CAD）。主要技术方法包括：①使用免疫比浊法（Atellica CH分析仪，Siemens Healthineers）检测血清脂蛋白(a)（Lp(a)）及载脂蛋白A-I、B；②采用一期凝固法（基于凝血酶原时间或活化部分凝血活酶时间）测定凝血因子II、V、VII、VIII、IX、X、XI、XII的凝血活性（FII:C至FXII:C）；③应用校准自动凝血酶图（CAT，Diagnostica Stago）测定凝血酶生成参数（延迟时间、达峰时间、峰值、内源性凝血酶电位及平均速率指数）；④采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定活化因子VII-抗凝血酶复合物（FVIIa-AT）、总组织因子途径抑制物（TFPI）和von Willebrand因子抗原（vWF:Ag）。Lp(a)阈值按欧洲动脉粥样硬化学会共识分为<30 mg/dL（正常）、30-50 mg/dL（中度）、>50 mg/dL（高）。
**研究结果**
**Lp(a)分组与临床特征**
根据Lp(a)水平将受试者分为三组（正常256例、中度45例、高82例）。高Lp(a)组体质指数（BMI）和估算肾小球滤过率（eGFR）显著较低，载脂蛋白B（ApoB）水平随Lp(a)升高而增加，而性别、年龄、高血压、糖尿病、吸烟及他汀使用率组间无差异。
**凝血因子活性**
在全部凝血因子活性中，仅因子V凝血活性（FV:C）从低Lp(a)组到高Lp(a)组呈现显著但温和的升高（84.3% vs 88.8% vs 90.1%，线性趋势P=0.010）。其他因子（FII:C、FVII:C、FVIII:C、FIX:C、FX:C、FXI:C、FXII:C）均无显著组间差异。该关联在调整性别、年龄、CAD诊断、BMI、eGFR、ApoB、ApoA-I、甘油三酯及其他凝血因子活性后仍保持独立（标准化β系数0.133，P=0.004）。此外，将受试者按Lp(a)和ApoB同时分层时，FV:C水平呈现加性升高：从Lp(a)<30 mg/dL且最低ApoB三分位的受试者到Lp(a)>50 mg/dL且最高ApoB三分位者，FV:C逐步增加。
**凝血酶生成及其他凝血标志物**
所有凝血酶生成参数（延迟时间、达峰时间、峰值、内源性凝血酶电位及平均速率指数）、总TFPI、FVIIa-AT（TF表达的间接标志物）以及vWF:Ag在不同Lp(a)组间均无显著差异。相反，传统血脂成分（总胆固醇、HDL-C、LDL-C、甘油三酯）及载脂蛋白A-I、B与多种凝血因子活性及凝血酶生成参数呈现多个显著相关性，表明一般脂质谱具有促凝血倾向，而Lp(a)则未表现出类似广泛作用。
**讨论与结论**
本研究发现不支持Lp(a)具有显著促凝血作用的观点。除FV:C的轻度升高外，Lp(a)与任何凝血因子活性（除外FV）、TFPI、FVIIa-AT、vWF:Ag及凝血酶生成均无关联。该结果与近期大型英国生物样本库研究（410,177名参与者）一致，后者发现Lp(a)与心肌梗死强烈相关，但与静脉血栓栓塞无遗传或浓度关联，且Lp(a)对心肌梗死的影响未受凝血通路评分修饰，提示其促血栓作用不主要经由凝血途径。研究团队指出，目前仅发现Lp(a)与FV:C的关联可能具有生物学意义：FV蛋白含有C2膜结合结构域，为脂质-蛋白相互作用提供底物；且纤溶酶可激活FV，而Lp(a)与纤溶酶原同源，理论上存在交互可能。但基因组关联研究（GWAS）未发现LPA位点与FV血浆水平的关联，且蛋白组学未在Lp(a)载货蛋白中鉴定出FV，因此该关联可能反映其他共享调节机制。局限性包括样本量较小（尤其亚组分析）、队列以男性CAD患者为主（限制推广性）、Lp(a)测量采用质量浓度而非摩尔浓度且未考虑apo(a)异形体大小差异、未评估纤溶系统（如纤溶酶生成）及血小板功能，且研究限于临床稳定期，急性事件中的关系可能不同。
**研究结论**
本为一项提供对Lp(a)血浆水平与多种凝血变量（包括TF通路生物标志物和整体凝血测定）之间关系进行全面实验室评估的研究，回应了此前的研究需求。研究结果不支持Lp(a)的主要促凝血作用，仅发现与FV:C的轻度关联值得进一步探索。这些发现与近期研究显示高Lp(a)浓度与静脉血栓栓塞风险无关一致。Lp(a)可能的促血栓形成作用仍不确定，但不能排除其通过替代途径（如血小板激活或纤溶调控）影响止血机制。需要更多基础科学和流行病学研究来探索这些可能性。
