《Pediatric Nephrology》：Biomarkers of kidney involvement in paediatric IgA vasculitis: a systematic review and meta-analysis
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背景：20%–80%的IgA血管炎（IgAV）患儿会发展为IgA血管炎肾炎（IgAVN），但诊断常存在延迟。易获取的生物标志物有助于更早识别高危患儿。目的：对现有所有血清及尿液生物标志物开展系统评价与荟萃分析，评估其在预测儿童IgA血管炎肾炎中的预后价值。数据
背景：20%–80%的IgA血管炎（IgAV）患儿会发展为IgA血管炎肾炎（IgAVN），但诊断常存在延迟。易获取的生物标志物有助于更早识别高危患儿。目的：对现有所有血清及尿液生物标志物开展系统评价与荟萃分析，评估其在预测儿童IgA血管炎肾炎中的预后价值。数据来源：研究人员于2024年11月9日在PubMed、EMBASE及Cochrane Library中进行了全面检索，覆盖建库至检索日的文献。检索策略包含三个维度：儿童人群、IgAV诊断及所研究的生物标志物，未设置语言或其他限制。研究纳入标准与参与者：纳入包含儿童IgAV患者、且分别报告了合并肾炎与不合并肾炎患者生物标志物水平的原始回顾性、前瞻性及横断面研究。两名研究人员独立筛选文献，分歧由第三名研究人员裁决。研究质量评价与合成方法：数据提取由两名独立研究人员完成，采用随机效应模型进行分析。本评价遵循PRISMA指南，使用QUIPS工具评估研究质量。结果以均值差或标准化均值差及95%置信区间（CI）呈现，在可行情况下同时评估比值比（OR）与诊断效能指标。结果：经初筛10611条记录，最终纳入129项研究，共23726例患者。中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）在肾炎患儿中显著升高（0.48；95% CI 0.04–0.93），该效应在土耳其人群中尤为明显（0.86；95% CI 0.19–1.52），但在中国人群中无统计学意义（?0.02；95% CI ?0.75–0.72）。血小板与淋巴细胞比值（PLR）呈现相似模式，土耳其亚组水平更高（21.9；95% CI 9.64–34.16），中国亚组则更低（?6.75；95% CI ?11.27–2.22）。粪便隐血试验（FOBT）阳性与肾脏受累风险升高相关（OR 2.04；95% CI 1.05–3.96）。局限性：本研究存在一定局限，包括回顾性数据占比较高、诊断准确性指标（如灵敏度、特异度）报告不足，以及各研究在肾炎定义、检测方法及研究人群方面存在显著异质性，限制了针对生物标志物效能的明确结论。结论与核心发现启示：尽管观察到具有统计学意义的生物标志物关联，但目前仍缺乏可直接用于临床的IgAVN预测指标。NLR、PLR及FOBT需在采用标准化方案的多中心队列中开展前瞻性验证。系统评价注册号：CRD42024593928。
引言
IgA血管炎（IgAV，旧称过敏性紫癜）是儿童最常见的以小血管炎症为主要表现的疾病，发病率因地区而异，约为每10万人3–27例。该病由以IgA为主的免疫复合物沉积于小血管驱动，可引发可触及性紫癜、胃肠道疼痛或出血、关节受累及肾炎等全身表现。肾脏受累即IgA血管炎肾炎（IgAVN），源于免疫复合物在肾小球及间质血管沉积，是决定长期预后的关键因素，持续炎症可导致纤维化与慢性肾脏病（CKD）。肾炎发生于20%–80%的IgAV病例，临床表现可从孤立性血尿到肾病范围蛋白尿或急性肾损伤不等，97%的病例在起病后6个月内出现。尿检仍是诊断IgAV肾炎的主要手段，生物标志物有望帮助在症状前阶段识别高风险儿童，而非替代常规尿液监测。既往系统评价已识别出肾损伤分子-1（KIM-1）、血小板与白细胞计数、补体C3等潜在候选标志物，但受限于数据不足，未能得出强有力结论或纳入临床指南。本研究旨在通过开展更全面系统的血清与尿液生物标志物评价，弥补上述局限，为基于生物标志物的风险分层提供依据，支持临床预测工具的开发。
方法
本研究严格遵循《系统评价与荟萃分析优先报告条目》（PRISMA）指南及《Cochrane干预措施系统评价手册》开展报告与分析，研究方案已在PROSPERO平台注册（注册号CRD42024593928），并按注册方案执行。纳入标准为：研究对象为0–18岁IgAV患儿，报告了全身尤其是肾脏受累情况及血液或尿液生物标志物数据；仅纳入原始研究，包括前瞻性与回顾性队列研究，且同时包含肾炎与非肾炎患者，不限制随访时长与发表语言；排除非原创研究（如综述、病例报告、会议摘要）、仅纳入成人患者、仅纳入肾脏受累患者或未单独报告全身受累患者数据的文献。信息来源为2024年11月9日对MedLine（PubMed）、EMBASE及Cochrane对照试验中心注册库（CENTRAL）的全面检索，并通过引文追踪工具对纳入文献进行正向与反向引文追溯。检索词涵盖儿童人群、IgAV及生物标志物三类，生物标志物分为血液学、炎症及肾损伤相关标志物三个维度。两名研究人员独立完成去重、标题摘要初筛及全文复筛，使用Rayyan平台管理流程，分歧由第三名研究人员讨论解决，标题摘要与全文筛选的Cohen’s kappa系数分别为0.95与0.96，一致性极高。数据提取由两人独立完成，重叠人群取样本量最大的研究，非英文文献借助翻译工具处理，图中数据使用数字化工具提取。提取内容包括作者、发表年份、研究人群、设计类型、国家、随访时长、人口学特征、IgAV与IgAVN诊断定义及所有报告的生物标志物数据。偏倚风险由两人采用《预后研究质量评价工具》（QUIPS）独立评估，分歧通过讨论达成共识，Cohen’s kappa系数为0.90，可视化结果通过Robvis工具生成。合成方法中，二分类结局采用比值比（OR），连续性结局采用均值差（MD）或标准化均值差（SMD）及95% CI作为效应量，诊断结局提取真阳性、假阳性、假阴性、真阴性计数。采用随机效应模型进行合并分析，若合并CI不包含无效值则视为具有统计学意义。异质性以tau绝对值及Higgins和Thompson提出的I2统计量描述，研究数≥8时报告预测区间。小样本发表偏倚通过漏斗图视觉判断，结合Harbord检验（OR结局）与Egger检验（MD/SMD结局）评估，p<10%时考虑可能存在偏倚。潜在异常值通过影响分析识别。所有统计分析基于R语言，使用meta包完成基础计算与绘图，dmetar包完成影响分析，lme4包完成诊断荟萃分析。
结果
经数据库检索与引文追踪共获得10611条记录，最终78项研究进入定量分析，129项研究纳入系统评价，联系作者后补充7篇文献数据，共覆盖23726例患者。多数患者来自欧洲与西太平洋地区，纳入研究均为观察性设计，包括69项前瞻性、40项回顾性、1项双向性及6项横断面研究，所有样本均在疾病起病时、免疫抑制治疗开始前采集。血液学与凝血生物标志物方面，中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、中性粒细胞与淋巴细胞计数在IgAV肾炎与非肾炎患者中差异具有统计学意义，土耳其研究亚组中NLR升高更为显著（MD=0.86，95% CI 0.19–1.52）。按国家分层的亚组分析显示，血小板与淋巴细胞比值（PLR）在韩国（MD=27.65，95% CI 23.10–32.11）与土耳其（MD=21.9，95% CI 9.64–34.16）的肾炎患者中显著升高，而中国亚组中无肾炎患者的PLR更高（MD=?6.75，95% CI ?11.27–?2.22）。其余血液学与凝血生物标志物在两组间无临床或统计学显著差异。仅纳入低偏倚风险研究的敏感性分析与主分析结果方向一致：NLR效应减弱且异质性仍较高，PLR仍与肾炎呈正相关。免疫与炎症生物标志物方面，中国亚组中IgAVN患者的IgG水平低于无肾炎患者（SMD ?0.43，95% CI ?0.66–?0.20），欧洲地区研究未发现此类差异，其余免疫球蛋白、白细胞介素、补体蛋白、肿瘤坏死因子α及传统炎症指标C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）均未显示两组间显著差异。肾损伤相关生物标志物中，仅血清白蛋白在IgAVN患者中呈轻度但显著降低（MD ?2.13，95% CI ?4.18–?0.08），无明确临床意义，其余指标证据有限。其他生物标志物方面，粪便隐血试验（FOBT）在肾炎患者中的阳性比值比为2.04（95% CI 1.05–3.96），但诊断荟萃分析显示其特异度为79%、灵敏度仅36%，虽可辅助排除肾脏受累，但因灵敏度不足无法单独作为筛查工具。维生素D与内皮素-1在两组间无显著差异。针对12种生物标志物的诊断测试荟萃分析显示，均不具备可靠的单独预测效能。定性分析发现，基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）及粪便钙卫蛋白等在识别肾炎高风险患者中显示出潜力。偏倚风险评估显示，58项（44.96%）研究为低偏倚风险，66项（51.16%）为中等偏倚风险，5项（3.87%）为高偏倚风险，主要偏倚来源为结局测量中肾炎定义缺乏透明统一标准，其次为纳入标准不明确、随访信息缺失及统计方法报告不全。发表偏倚与异质性方面，地区差异与潜在种族因素对异质性贡献较大，尤其体现在血液学生物标志物中，仍有大量异质性无法解释；仅白细胞计数与血小板计数提示存在潜在发表偏倚，其余结局未发现明显偏倚。
讨论
本研究是目前针对儿童IgAVN预测生物标志物最全面、方法学最严谨的系统评价与荟萃分析，共纳入23726例患者、129项研究与121种生物标志物。结果显示，尽管部分血液学与临床生物标志物与肾脏受累存在统计学关联，但受限于诊断效能数据不足及显著的跨研究异质性，其临床应用价值仍有限。血液学与凝血生物标志物中，NLR与PLR是研究最多、潜在价值较高的指标，二者反映炎症反应中的白细胞群变化，比单一白细胞计数更能体现全身炎症状态。亚组分析显示，土耳其与韩国研究中肾炎患者的NLR与PLR显著升高，但该关联未在中国亚组复现，中国亚组甚至呈现相反趋势，这提示血液生物标志物的稳定性与普适性可能受遗传背景影响。尽管多项研究支持NLR与PLR可辅助识别全身受累风险，但本研究认为，目前尚缺乏标准化阈值且跨研究变异较大，二者尚不能作为IgAVN的独立预测工具，这一结论也与IgA肾病相关研究的结果相呼应。胃肠道受累与FOBT方面，FOBT阳性与肾炎风险升高相关（OR 2.04），但灵敏度过低限制了其筛查价值。既往研究与本结果均提示，起病早期出现胃肠道症状、尤其是FOBT阳性的患儿需加强肾脏监测，且NLR与PLR也是胃肠道与肾脏受累的共同预测因子，提示二者可能共享炎症通路。免疫与炎症生物标志物整体未显示一致的临床显著差异，仅中国队列中IgAVN患者的IgG水平较低，可能与免疫复合物形成并沉积于肾脏导致循环IgG消耗有关，但该机制仍需在多样人群中进一步验证。肾损伤相关生物标志物目前证据稀疏，虽有小样本研究提示潜在价值，但受限于单中心设计与缺乏标准化检测，无法得出明确结论。本研究的优势在于样本量大、覆盖地域广，能够探讨地区差异，且严格遵循规范方法学，增强了结果稳健性；局限性主要包括回顾性研究占比高、诊断准确性指标报告不足、肾炎定义与检测方法异质性大，以及样本采集时间不完全统一。上述发现提示，未来应开展采用标准化方案的前瞻性多中心研究，验证NLR、PLR与FOBT在多变量风险模型中的价值，同时需关注人群特异性遗传与环境因素的影响，优先建立统一的IgAVN诊断与结局定义共识，以推动风险预测工具开发与疾病管理机制优化，最终降低IgAVN相关慢性肾脏病负担。
结论
在部分人群中，升高的中性粒细胞与淋巴细胞比值、血小板与淋巴细胞比值及粪便隐血试验阳性与IgA血管炎肾脏受累相关，提示其潜在价值，但临床应用仍有限。上述发现支持在未来针对不同临床场景与儿童人群开展前瞻性研究，并开发相应预测模型。
