《Pediatric Nephrology》：Clinical complications and anthropometric indicators of chronic kidney disease in a global context: scoping review
儿童慢性肾脏病（CKD）是一项严峻的公共卫生问题，对卫生系统构成重大负担，尤其在低中收入国家（LMICs）。尽管CKD管理存在全球差异已得到充分记录，但这些差异在各大洲的程度仍探索不足，尤其在儿童人群中。本研究旨在探索近期关于儿童CKD临床并发症与人体测量学指标的文献证据，并识别知识空白以指导未来儿童CKD全球研究。研究检索了PubMed/Medline、Embase、Web of Science和Google Scholar数据库。纳入标准为评估儿童CKD的英文观察性定量文献（队列、横断面、病例对照研究）；排除未报告数据结果的研究、样本量少于50例的病例研究及同一队列研究。研究对象为0至18岁CKD儿童及青少年。本研究未旨在评估单个研究质量，因范围综述的主要目标是绘制证据图谱并识别优势与不足。研究人员采用Arksey和O'Malley开发、Levac等扩展的方法学框架，并采用系统综述与荟萃分析范围综述报告规范（PRISMA-ScR）扩展以提高方法学严谨性。两名编码员审阅文献以提取描述性信息，创建比较关注变量的汇总表。15项研究符合纳入标准，分析了个体的基线临床特征，其中889例来自LMICs，2564例来自高收入国家（HICs）。HICs与LMICs儿童CKD患者治疗可及性不平等 evident。范围综述因研究范围广泛且缺乏特定问题的深入分析通常存在局限性，故无法进行荟萃分析。研究限定纳入英文发表文献以避免翻译/解读错误。此外，由于数据多来源于基于二手信息来源的观察性研究，可能存在信息偏倚。未来研究应：1）关注变量定义和测量的标准化，以减少结果呈现的异质性；2）探索LMICs儿童CKD治疗可及的障碍与促进因素；3）促进LMICs儿童CKD大型多中心协作队列的发展，以获得更具代表性的数据、纵向随访及循证策略以改善结局。
引言
慢性肾脏病（CKD）在成人和儿童中的诊断标准为：肾损伤伴正常或升高的肾小球滤过率（GFR）≥90 mL/min/1.73 m
2，或GFR<90 mL/min/1.73 m
2持续超过3个月。肾损伤由病理异常或损伤标志物确定，包括血液或尿液生化检测中的生物标志物或影像学检查。全球儿童CKD患病率估计为每百万15-96例，但流行病学数据仍然有限。尽管与成人相比发病率较低，但多个地区受累儿童数量正在上升。肾脏和泌尿道先天性异常（CAKUT）是儿童CKD的首要病因，其次为局灶节段性肾小球硬化（FSGS），尤其多见于较大儿童。常见并发症包括多因素性贫血和高血压，后者是心血管并发症如左心室肥厚的关键危险因素，也是该人群的主要死亡原因。其他重要问题包括与慢性肾脏病相关的矿物质骨病（MBD-CKD），其影响生长发育和心血管健康；以及蛋白尿，其既是并发症也是疾病进展的生物标志物。这些合并症的早期诊断和管理对于改善预后和生活质量至关重要。
MBD-CKD在儿童中的管理尤为重要，因其潜在影响生长发育和心血管疾病。中高程度CKD病例常出现高磷血症。高膳食钙摄入可诱导血管钙化。磷潴留可在CKD 2期早期即发生，因其导致尿排泄能力下降，尽管成纤维细胞生长因子23（FGF-23）和甲状旁腺激素（PTH）等排磷激素水平升高。监测维生素D水平降低至关重要，因其损害肠钙吸收，导致继发性甲状旁腺功能亢进的发展，并增加肾性骨营养不良和病理性骨折风险。因此，由专注于肾脏疾病的营养专家进行监督并严格监测人体测量参数至关重要。
营养状况受损在CKD儿童中常见。既往研究显示该人群20%-45%存在营养不良，15%-30%存在超重/肥胖。推荐用于评估CKD儿童及青少年营养状况的人体测量学指标包括：干体重、身高/身长、体重/身高/身长，以及头围（及其对应的体重、身长、体重/身长、头围z评分）。建议使用世界卫生组织（WHO）生长图表记录所有年龄的人体测量数据，或2岁以下儿童使用国家特定生长图表。人体测量监测频率为CKD 2-4期儿童每3个月一次，5期每月一次。
儿童CKD是一项严峻的公共卫生问题，对卫生系统构成重大负担，尤其在低中收入国家（LMICs）。该病症常进展至肾功能完全丧失，需要肾脏替代治疗（KRT）。KRT深刻影响患者健康和家庭动态，因CKD常伴营养不良，损害并延迟生长发育，导致生活质量和预期寿命显著下降。CKD的潜在不良后果可通过早期识别和治疗延缓或预防。CKD进展至肾衰竭需要长期KRT，包括肾移植。此外，随时间推移，儿童特有的严重合并症和健康并发症如生长发育异常逐渐显现。尽管这些儿童特异问题的存在显而易见，但相较于成人CKD/肾衰竭，儿童CKD/肾衰竭的证据较少，尤其在LMICs。相当比例的CKD儿童无法获得KRT，凸显了开发低成本治疗和在人群层面实施有效预防策略的紧迫性。尽管CKD管理存在全球差异已得到充分记录，但这些差异在多大程度上反映各大洲危险因素和患病率的变化仍探索不足，尤其在儿童人群中。在此背景下，本范围综述旨在探索近期观察性研究中关于儿童CKD临床并发症和人体测量指标的文献证据，并识别可指导未来全球儿童CKD研究的知识空白。
方法学框架
本研究采用Arksey和O'Malley开发、Levac等扩展的方法学框架进行范围综述，以绘制现有文献图谱。采用系统综述与荟萃分析范围综述报告规范（PRISMA-ScR）扩展以提高方法学严谨性、透明度和结果报告的可重复性。综述方案已在开放科学框架（Open Science Framework）注册。
步骤一—确定研究问题：本研究采用PEO框架构建研究问题，其中"P"为人群，"E"为暴露，"O"为结局。本综述中，"P"指0-18岁儿童和青少年；暴露"E"指CKD（I至V期及移植患者）；结局"O"指临床和营养结局（合并症如高血压、矮小、贫血、骨矿物质障碍及营养状况[BMI、BMI z评分、身高z评分、体重z评分]）。次要结果为依据经济水平（LMICs和高收入国家[HICs]）比较结果。本范围综述的指导性研究问题为：全球背景下，近期文献中关于儿童CKD患者临床和人体测量指标的现有证据是什么？
步骤二—识别相关研究及电子数据库检索：通过三个数据库（PubMed/Medline、Embase、Web of Science）进行系统文献检索，Google Scholar用于检索灰色文献的额外信息。检索2015年1月至2025年10月发表的相关文献，因儿童CKD相关文献稀缺且近10年尚未充分探索。仅纳入英文文献。使用MeSH术语及布尔运算符："Chronic Kidney Disease" and "children" not "adults"、"CKD and children not adults"、"Chronic kidney disease and adolescents not adults"、"CKD and adolescents not adults"。高级检索限制条件为：研究类型（定量、观察性）；时期（近10年）。检查所获全文记录的参考文献和被引文献。所有潜在相关记录导入EndNote 20软件，使用自动化工具系统消除重复，并通过手动搜索识别和消除软件未识别的重复。检索于2025年10月进行。
步骤三—选择证据来源：选择过程涉及两个不同阶段，两名研究者/编码员独立进行。出现的任何冲突由未参与筛选过程的第三作者解决。第一阶段筛选聚焦于潜在相关记录的标题和摘要。排除与无CKD患者相关的研究、设计不符合纳入标准的研究，或人群、比较或结局调查不明确的研究。通过EndNote专用功能获取标题摘要筛选后识别记录的全文，通过互联网搜索和期刊发表途径获取额外全文。检查检索全文的参考文献和被引文献以识别额外合格记录。
纳入和排除标准：纳入标准为英文撰写的观察性定量文献（队列、横断面、病例对照研究），研究对象为儿童年龄组（0-18岁），CKD分级为I至IV期及移植受者（KDIGO分类）。排除标准包括：CKD以外慢性疾病的儿童研究、成人CKD研究、临床试验等定量研究、定性研究、观点研究、书籍章节、有无荟萃分析的文献综述、会议摘要、病例报告、样本量少于50例的病例研究、不相关研究及同一队列研究。
步骤四—数据提取过程：两名研究者独立进行数据提取。任何差异或不确定性与第三作者讨论直至达成共识。从纳入研究中提取的数据组织成表格以满足研究目标，包括：作者、发表年份、原产国、人口统计数据（年龄和性别）、临床方面如估算肾小球滤过率（eGFR）ml/min/1.73 m
2、CKD分期（I-IV）、基础疾病诊断、营养指标（BMI、BMI z评分、身高z评分、体重z评分）、合并症（贫血、高血压、蛋白尿、骨矿物质障碍、矮小）、血红蛋白、钙、磷、白蛋白和PTH血浓度。
步骤五：单个证据来源的批判性评价：在整个图谱绘制过程中识别潜在偏倚。本研究未旨在评估单个研究质量，因范围综述的主要目标是绘制证据并识别优势和弱点。为此，对检索文献中发现的偏倚和其他局限性进行叙述性评估。提取的数据经综合以突出异同。分析旨在组织和展示全球背景下不同地区和能力环境中儿童CKD的临床和人体测量指标，考虑研究开展所在国家的经济地位。
检索结果：15项研究符合本范围综述纳入标准。七项在HICs开展的研究中，四项为横断面研究，三项为前瞻性多中心队列研究。最频繁调查的研究问题是临床-流行病学特征，其次为心血管合并症和CKD进展。在LMICs开展的研究中，所有均为单中心专业调查，横断面设计，主要研究问题为CKD进展，其次为心血管合并症和钙磷代谢。
表1呈现了七项HICs纳入研究中2564例CKD儿童最常引用的基线特征。合并数据显示平均年龄在10.1±5.1至12.2±3.3岁范围，中位数在5（1-9）至12（8.5-15）岁范围。仅两项研究提供年龄分层数据，但分组不同：一项将参与者分为1-4岁（1.1%）、5-9岁（33.7%）、10-14岁（40.4%）和15-18岁（24.7%）；另一项报告<2岁（9.8%）、2-5岁（17.6%）、6-11岁（28.2%）和>12岁（44%）。所有研究中男性占多数。五项研究显示CKD III至V期占主导（55%-100%），而两项研究中II期占主导（73%-88.3%）。七项研究验证了GFR ml/min/1.73 m
2，平均变化范围为18.3±15.4 ml/min/1.73 m
2至124.6±52.9 ml/min/1.73 m
2，中位数为53.1（31.5-78.1）ml/min/1.73 m
2和83（62.2-99.6）ml/min/1.73 m
2。eGFR估算方法在各纳入研究间存在差异：两项研究使用1976年原始Schwartz公式，两项应用2009年更新版本，一项采用年龄分层方法（<1岁婴儿使用1987年公式，较大儿童使用2009年方程），一项优先使用1987年Schwartz公式（有身高记录时），否则默认使用不依赖身高的eGFR-Pottel计算，一项主要使用基于肌酐-胱抑素C的CKiD方程（缺乏胱抑素C数据时替代以2009年Schwartz公式）。CAKUT是四项研究中的 prevalent 基础诊断（54.2%-89%）；肾小球疾病在一项研究中占主导，但该研究作者观察到治疗服务机构可能存在病例报告失败，其中多数为外科。五项研究报告非肾小球疾病率12.4%-100%。三项研究报道BMI z评分人体测量指标，四项描述身高z评分；两项营养指标均在年龄适当范围内。其他人体测量如BMI均值（±SD）、体重均值（±SD）、身高均值（±SD）在部分研究中引用。两项研究报告患者矮小，百分比为8.7%和31%。仅一项研究报告生长激素治疗，68%参与者接受该疗法。高血压是最频繁报告的合并症，发生率30.4%-71%，其次为贫血23.2%-30.4%。仅一项研究报告平均血红蛋白浓度12.7 g/dl。三项研究分析血清白蛋白水平，均值（SD）为3.8±0.5 g/dl，中位数（四分位距[IQR]）为4.3（3.9-4.5）g/dl。三项研究验证蛋白尿率，范围34%-51.2%。关于MBD-CKD参数，血清钙三项研究报告均值2.2±0.3至2.37±0.10 mmol/L，一项识别4.5%参与者低钙血症。血清磷三项研究报告均值1.42±0.22至1.8±0.6 mmol/L，一项报告16%患者高磷血症。三项研究报道血清25-羟维生素D
3水平：两项发现中位数19.9（13.6, 37.5）至26.1（17.3, 42.7）ng/mL，第三项报告均值62.3±32.3 nmol/L。四项研究报道PTH水平，使用不同测量单位，中位数分别为91.8（45-116）ng/L、54.2（29.2-99.3）pg/mL、12.8（7.4-23.6）pmol/L，均值62.2±89.4 pmol/L。
表2呈现了八项LMICs纳入研究中889例CKD儿童最常引用的基线特征。合并数据显示平均年龄在4.73±3.7岁至10.7±4.8岁范围，中位数在9（5.7-13）岁至15.28（11.0-16.6）岁范围。巴西一项最新研究显示疾病发生至开始KRT的中位年数为1.2年（0.6-1.9），至移植为3.3（1.5-6）年。仅一项研究提供年龄分层数据，分为0.3-2岁（36%）、>2-10岁（56%）和>10-14岁（8%）。八项研究中六项男性占多数。临床特征方面，大多数研究对象为CKD III至V期，比例72.5%-100%。五项研究验证eGFR，平均变化范围26.7±10.2 ml/min/1.73 m
2至47.5±14 ml/min/1.73 m
2，中位数34.67（24.3-65.4）ml/min/1.73 m
2和41（16-65）ml/min/1.73 m
2；一项研究所有个体均肾衰竭。eGFR计算：五项研究使用2009年Bedside Schwartz方程，其余研究依赖旧版本（一项使用1976年原始公式，一项使用1987年更新公式）。值得注意，一项研究专门关注儿童移植患者。CAKUT是六项研究中的 prevalent 基线诊断，比例37%-79%。人体测量指标方面，两项研究报道使用BMI z评分，三项使用身高z评分；BMI z评分的均值（SD）或中位数（IQR）在年龄正常范围内。印度一项研究显示身高z评分（中位数IQR）低于年龄预期值。其他均值（SD）人体测量如BMI、体重、身高在部分研究中引用。三项研究报告矮小，百分比27.2%-78%。LMICs研究未报告生长激素使用，尽管一项引用高成本作为本地可获得性的主要障碍。高血压是最频繁报告的合并症，发生率38%-66%，其次为贫血（37%-51%）。发现血红蛋白水平10.3±1.0 g/dl和11.18±2.0 g/dl，一项研究中位数11.2（9.9-12.8）g/dl。两项研究分析血清白蛋白水平，均值4.0±0.60 g/dl，一项研究中位数4.3（3.6-4.8）g/dl。三项研究验证蛋白尿率，范围34%-83%。MBD-CKD标志物包括血清钙均值8.2±0.62至9.5±0.7 mg/dL，离子钙均值2.2±0.2 mg/dL，中位数1.27（1.20,1.34）mg/dL。一项研究发现51%患者低钙血症。三项研究评估磷水平，一项报告较低均值1.75±0.45 mg/dL，一项中位数5（4.3,5.1）mg/dL。两项研究识别高磷血症，分别占31%和47%。五项研究中，25-羟维生素D
3水平变化显著，中位数13.46 ng/ml（8.66,18.54）至26.5 ng/ml（22.34,30.66），均值13.7±2.6 ng/ml至49.5±23 ng/ml。一项研究报告79%参与者维生素D缺乏。
HICs纳入研究观察到的结局包括：CKD就诊时eGFR是继发性甲状旁腺功能亢进的独立预测因素；收缩压升高、蛋白尿和贫血是与非肾小球疾病患者CKD进展相关的危险因素；低碳酸氢盐水平与CKD进展更高风险相关；儿童CKD颈动脉内膜中层厚度（cIMT SDS）z评分显著纵向增加；FGF-23与非透析期CKD儿童左心室质量存在关联；儿童CKD患病率高，肾小球肾炎是最常见致病疾病；一项描述性研究显示高患病率（每百万儿童人口736例）和发病率（每百万儿童人口91例），基线特征与其他国家研究相似。
LMICs纳入研究调查的结局包括：两项研究中CKD晚发表现增加治疗成本；CKD患者中32%存在25(OH)D缺乏，5期CKD（透析）患者中达51%，预测因素包括低白蛋白血症、晚期CKD和来源地；CAKUT是CKD主要病因，肾小球疾病进展更快，可改变危险因素如高血压和蛋白尿在CKD进展中起重要作用，显示早期发现和适当管理这些因素的重要性；贫血、高血压和酸中毒等可改变危险因素与青春期前儿童CKD进展无关联；无论动态血压是否正常，血压昼夜节律减弱降低与CKD儿童肾进展风险相关；动脉钙化在肾衰竭儿童年龄组中不常见；骨矿物质密度生物标志物与左心室肥厚和左心室质量指数增加显著相关。
讨论
本范围综述从近期儿童CKD观察性研究中提炼出三项关键发现。首先，存在明显的医疗不平等，LMICs患者尤其在MBD-CKD标志物方面结局显著差于HICs。其次，纳入研究在变量报告和测量单位方面存在高度异质性。最后，许多研究无论所在地，均未能报告定义儿童CKD队列所需的必要基线特征。
本研究证实了CKD在资源有限地区的影响仍探索不足。HICs研究中分析的个体<|reserved_token_163692|> 数量为LMICs的三倍。该结果可能归因于HICs多中心队列的创建，如北美儿童慢性肾脏病研究（CKiD）、韩国儿童慢性肾脏病结局队列研究（KNOW-Ped CKD）和12个欧洲国家的儿童慢性肾脏病心血管合并症研究（4C Study），而LMICs所有研究均来自单中心横断面。与HIC研究相比，LMICs发表文献中发现的儿童CKD患者数量较少，并不代表实际患病率较低，而是漏诊、漏报以及医疗护理和研究基础设施获取受限的综合结果。
儿童CKD患者构成异质性年龄范围，但诊断或进展至更晚期主要发生在青春期。本研究描述的年龄为数据收集时的年龄。观察到LMICs平均年龄低于HICs。一般而言，HICs年龄范围较广，但三个队列中部分中位数和均值在10-14岁左右。先天性疾病患儿倾向进展更慢且可能早期诊断，尽管其他肾小球病因可能在儿童后期或青春期出现。相反，在LMICs，晚发性CKD更常见，主要与获得性而非先天性病因相关。按年龄分层儿童CKD至关重要，因其对发育的影响在不同生命阶段差异显著。婴幼儿因早期发病面临更高严重并发症风险。此外，两岁以下儿童肾功能需要采用年龄特异性GFR值进行专门分期，不同于青少年和成人使用的标准。
LMICs八项研究中大多数个体处于CKD III至V期（72.5%-100%）。HICs两项研究中大多数处于I和II期（73%和88.3%）。该事实反映了HICs相较LMICs更高的eGFR值。晚诊断是儿童CKD的全球性发现，LMICs研究中报告率更高。CKD晚发表现主要导致不良临床结局和有限卫生资源地区更大经济负担。值得注意的是，纳入研究中eGFR计算方法存在差异，2009年Schwartz公式占主导。测量eGFR是确定CKD严重程度的关键。在儿童患者中尤为困难，因eGFR估算需要除年龄和性别外的更多变量。由于儿童持续生长，肌肉量变化使基于肌酐的估算可靠性降低，常掩盖早期肾衰退阶段，该阶段通常无临床症状。
儿童CKD的主要病因是CAKUT，占病例50%以上。本研究中CAKUT在HICs和LMICs均为最 prevalent 基础诊断病因。LMICs与HICs中CAKUT发生的根本差异在于疾病负担、诊断年龄、专科服务获取和结局，尤其进展至肾衰竭和死亡率方面。在LMICs，CAKUT与更高总体疾病负担和更差预后相关，归因于晚诊断和HICs可获得的专科护理有限。
已证实CKD儿童在实现适当营养平衡和线性生长方面存在显著困难。鉴于受损营养状况可导致不满意生长，其评估在儿童CKD临床管理中至关重要。线性生长不足的病因涉及生长激素调节障碍、营养不良、代谢性酸中毒、贫血、矿物质骨病和炎症。身高z评分是最 frequently 引用的指标，印度一项研究中该平均值指示该队列患者身材 very low。缺乏生长激素使用的报告，尤其HIC中；仅一项队列在其治疗方法中纳入GH，而LMICs一项研究引用该药物高成本。此外，与CKD患者生长相关的数据呈现异质性使系统综述难以进行。全球已建立多项举措以标准化核心结局集及其测量和选择，可用于儿童CKD研究和活动以提高研究质量。
晚期儿童CKD中，有效管理尿毒症及相关合并症如贫血、骨矿物质障碍和心血管疾病对于延缓CKD进展和改善整体生活质量至关重要。高血压是纳入研究中最 frequently 报告的合并症；然而，LMICs和HICs发现数值相似。目前，全球背景下儿童高血压患病率无法精确核实，因缺乏确定的国际标准。美国和欧洲随访的两项大型儿童CKD队列发现儿童CKD高血压率在25%-50%之间。高血压本身导致肾功能恶化和左心室肥厚。心血管疾病是儿童CKD死亡的首要原因。贫血是纳入研究中第二 frequently 报告的合并症，LMICs中率更高。如未经治疗，贫血增加儿童CKD住院、左心室肥厚和总体发病风险。
MBD-CKD生化标志物在15项纳入研究中10项得到验证。值得注意的是，所有报告中PTH均高于预期值，维生素D缺乏、高磷血症和低钙血症亦然，尽管测量单位存在显著变化。与钙、磷和PTH相关的生化检测结果的异质性使按KDIGO推荐转换数值困难。然而，注意到LMICs来源研究中PTH值 much higher。该结果可能表明HICs与LMICs之间儿童CKD诊断方法存在不平等。在许多地区，与CKD斗争的家庭面临沉重经济负担，因其基本药物常被排除在标准医疗保障之外。此外，一组研究者建议建立在所有CKD分期儿童试验中应报告的核心结局集，该举措对观察性研究同样有效。
儿童CKD负担未知且低报，因许多资源贫乏区域和卫生系统缺乏肾脏登记。此外，非特异性和迟发症状常导致CKD被忽视，尤其在疾病早期阶段。在资源贫乏环境中，儿童CKD常与降低或缺失的肾功能、晚期住院以及缺乏提供必要适当肾脏护理的医疗设施相关。从纳入研究报告的结局看，LMICs中CKD晚发表现伴随增加的治疗成本、死亡率和合并症 frequent，而HICs中报告最多的结局与疾病进展和合并症相关。
本范围综述提供了全面概述并绘制了近期可得证据的图谱，包括索引和灰色文献。本研究存在以下局限性。首先，范围综述因研究范围广泛且缺乏特定问题的深入分析通常存在局限性，故无法进行荟萃分析。其次，纳入研究限定为英文发表以避免翻译/解读错误。第三，纳入研究中关键变量的数据空白可能引入偏倚并限制证据综合。最后，由于数据多从基于二手信息来源的观察性研究中提取，可能存在信息偏倚。
总之，本综述绘制了全球背景下儿童CKD患者基线特征的相关和现有证据图谱。根据国家收入水平，注意到医疗管理存在不平等。未来研究应：1）关注变量定义和测量的标准化，以减少结果呈现的异质性；2）探索LMICs儿童CKD治疗可及的障碍和促进因素；3）促进大型多中心协作队列的发展以捕捉LMICs儿童CKD的真实流行病学图景，获得更具代表性的数据、纵向随访及循证策略以改善结局。
