编辑推荐：
先天性肾脏与尿路异常（CAKUT）是儿童慢性肾脏病（CKD）的首要病因。尽管产前超声能够实现早期检出，但其对出生后肾脏结局的预测能力，尤其在双侧病例中，仍然有限，这主要归因于显著的表型异质性以及影像学无法捕捉持续进行中的疾病过程。遗传学检测有助于改善病因学分类
先天性肾脏与尿路异常（CAKUT）是儿童慢性肾脏病（CKD）的首要病因。尽管产前超声能够实现早期检出，但其对出生后肾脏结局的预测能力，尤其在双侧病例中，仍然有限，这主要归因于显著的表型异质性以及影像学无法捕捉持续进行中的疾病过程。遗传学检测有助于改善病因学分类，但由于基因型–表型相关性较弱且预后价值有限，其临床预测能力仍受限制；这反映了CAKUT的多因素性本质，并促使研究者进一步探索产前体液中的分子生物标志物。本综述总结了当前CAKUT的产前预后评估策略，包括影像学、遗传学以及下游分子方法，如转录组学、代谢组学和蛋白质组学，并特别强调基于肽的特征谱分析。在这些方法中，来源于胎儿尿液或羊水的产前肽特征谱在预测出生后肾脏结局方面显示出较强的预后效能，并且可能反映与组织重塑和炎症相关的早期分子过程。然而，其向临床实践转化仍面临挑战。相关验证需要大规模前瞻性多中心研究，而这类研究在罕见病领域实施困难，且常缺乏持续性资金支持。此外，临床实施很可能依赖于临床实验室中的质谱（MS）检测体系。尽管存在这些障碍，将分子肽特征谱分析与改进且标准化的影像学方法相整合，仍有望提升CAKUT的产前咨询质量及临床决策水平。
Introduction
本文首先界定了先天性肾脏与尿路异常（CAKUT）的疾病谱及其临床重要性。CAKUT源于胚胎期肾脏发育缺陷，是最常见的先天异常之一，也是儿童慢性肾脏病（CKD）及5期慢性肾脏病（CKD 5）的主要病因。文章列举了肾盂输尿管连接部（UPJ）梗阻、多囊性发育不良肾（MCDK）、肾发育不全、肾发育异常、膀胱输尿管反流（VUR）、巨输尿管、异位输尿管、马蹄肾、重复集合系统及后尿道瓣膜（PUV）等主要类型，并强调肾发生是一个时空精细调控过程，不同时期受扰可导致不同类型畸形。作者指出，单侧病变通常可由对侧肾代偿，而双侧病变，除孤立性下尿路梗阻（LUTO）且无肾实质损害者外，往往提示较差肾脏结局；极端情况下可导致持续性羊水过少甚至无羊水，并继发肺发育不全。基于此，文章提出，对于产前检出的双侧CAKUT，仅依赖影像学已难以满足精准管理需求，未来需建立影像学与产前体液分子特征联合的整合评估框架。
Current prenatal strategies
Imaging in CAKUT
在产前策略部分，作者首先讨论影像学评估。产前超声自应用以来显著提高了CAKUT的宫内检出率，但其在预判出生后肾功能方面仍存在明显局限。文章指出，除双侧肾缺如与无羊水等极端情况外，超声表现并不能可靠反映疾病严重度及进展风险，其原因包括：超声仅能评估肾实质和尿路的宏观解剖结构，无法反映持续进行的病理生物学过程；设备、操作流程及解释标准存在差异，导致较大观察者间变异；以羊水（AF）量作为肾功能替代指标时，超声估测在羊水异常情况下准确性不足。作者列举了临床后果，即部分曾考虑终止妊娠（TOP）但最终继续妊娠的双侧CAKUT患儿，出生后肾功能可正常；反之，也有终止妊娠后病理解剖提示肾脏超微结构可能与正常生存相容的情况。尽管如此，文章也强调影像学仍具改进空间，如通过标准化超声评分整合多项征象，可优于单独羊水量预测出生后肾功能；人工智能（AI）及可解释人工智能（xAI）有望降低操作者依赖性并识别人眼难以察觉的细微模式。磁共振成像（MRI）可在形态学方面提供补充，但胎儿肾功能评估中的应用尚未充分验证，因此目前尚非常规工具。
Genetic risk factors in CAKUT
在遗传学部分，作者指出，CAKUT相关研究长期聚焦于致病基因异常的识别。基于下一代测序的检测已帮助明确部分病因并支持复发风险评估与家系咨询。目前已鉴定约54个与CAKUT相关的基因，其中PAX2和HNF1B最具代表性，此外TBX18、EYA1、SIX1、ROBO2、GATA3等也与单基因型或综合征型CAKUT有关。尽管如此，基因型–表型相关性总体较弱。文中提到，在HNF1B相关疾病的大型队列中，17q12缺失患者进展至CKD 3期的时间明显晚于HNF1B变异患者，且后者的疾病进展与变异所在功能结构域有关。拷贝数变异（CNVs）亦可构成病因，约占CAKUT病例的10%；在PUV中，较大CNVs可能与较差出生后肾功能相关。但作者同时强调，这些发现尚未获得充分重复验证。由于多数致病变异罕见且在不同队列中的复现性不足，现阶段难以构建具有稳健预测价值的遗传学组合特征，因此基于基因组的产前预后评估目前进展有限。
Impact of environment in CAKUT development
作者进一步指出，薄弱的基因型–表型相关性提示环境因素在CAKUT发病中的重要作用。已知相关环境暴露包括孕前母体糖尿病、超重或肥胖、药物使用，以及近年来受到关注的辅助生殖技术。这些因素可能通过表观遗传机制影响基因表达，如DNA甲基化和组蛋白修饰，从而改变肾脏发育程序。作者据此强调，基因异常与不同时间点的环境影响共同作用，至少在一定程度上解释了CAKUT显著的表型异质性和严重程度差异。
Downstream from the genotype
基于上述认识，文章提出应将研究视角从基因组转向更接近表型的下游分子层面。由于CAKUT具有多因素性，单纯依赖基因信息难以准确把握疾病动态；而编码及非编码RNA、蛋白质、肽和代谢物等分子特征更易整合环境影响，更接近实际表型。作者认为，通过这些分子特征的组合构建“分子签名”，有望更好地反映疾病进展及相关通路激活状态，从而提高预后评估能力。
Coding and non-coding RNA and metabolites in prenatal body fluids
在转录组与代谢组部分，作者认为RNA水平较DNA更接近疾病表型，但mRNA在体液中易受外切核糖核酸酶降解，因此作为生物标志物的实用性有限。相比之下，微小RNA（miRNAs）和环状RNA（circRNAs）更稳定，在尿液等体液中具有作为非侵入性标志物的潜力。现有实验研究支持miRNA通路参与肾发育，部分小样本研究也提示梗阻性尿路病变中尿液miRNA谱存在差异，但其预测效能及临床应用价值尚未确立，方法学问题亦限制推广。circRNAs在肿瘤学等领域已显示潜力，但在CAKUT中的证据仍缺乏。代谢物位于分子层级最下游，更贴近表型，已有原理验证研究提示其在UPJ梗阻及PUV中的潜在应用；然而代谢组受年龄、饮食、药物、昼夜节律、季节及样本处理等因素影响显著，尽管标准化可部分缓解，但仍增加了标志物发现和解释的复杂性。因此，这些方向具有前景，但当前证据基础尚不充分。
Analysis of proteins and peptides in (prenatal) body fluids
作者认为，在体液基础组学标志物中，蛋白质及尤其是内源性肽更兼具表型代表性、稳定性、可获取性和分析可及性。蛋白质既可反映急性过程，也可反映长期组织改变，如细胞外基质（ECM）沉积。文章重点比较了全长蛋白与肽作为标志物的特点，认为肽更适用于CAKUT的产前评估，理由主要有三点：其一，在生理状态及疾病早期，内源性肽可通过完整肾小球滤过屏障进入尿液，因此较全长蛋白更早反映病变；其二，尿液与羊水中的肽较为稳定，采集后短期保存条件下变化有限；其三，肽组学检测可直接通过液相色谱或毛细管电泳联合质谱（MS）完成，无需胰蛋白酶消化，从而减少前处理步骤带来的技术变异，提高重现性。基于这些优势，作者将综述重点聚焦于蛋白质/肽基础的产前体液策略。
Clinical proteomics in CAKUT (Table 1)
Posterior urethral valves (PUV)
在临床蛋白质组学部分，作者首先聚焦后尿道瓣膜（PUV）。PUV是男性胎儿中常见的严重双侧CAKUT表现，常以巨膀胱或膀胱扩张的超声征象提示。当前可实施的产前干预主要为膀胱减压，包括膀胱-羊膜分流（VAS）和胎儿镜下瓣膜消融。已有研究提示，孕早期实施VAS与较高生存率及首年较好肾功能相关；但大量病例在孕中期才确诊，而此时实施VAS并未明确改善新生儿生存率，提示亟需可靠的预后工具以筛选真正可能获益的胎儿。传统基于超声和胎儿尿电解质的评分体系仍缺乏稳健验证。为此，研究者探索了胎儿尿肽特征谱：在PUV患儿中，从约4000个胎儿尿肽中筛得26肽特征，进一步简化为12肽签名（12PUV），用于预测2年内出生后早发CKD 5。该签名在小规模盲法验证中表现优异，敏感度88%，特异度95%，受试者工作特征曲线下面积（AUC）为0.94，明显优于超声肾脏特征、羊水量及胎儿尿生化指标。该结果随后在独立单中心、不同地域队列中获得再次验证。作者指出，12PUV主要由胶原片段构成，提示其更可能反映肾脏组织重塑，而非单纯反映下尿路梗阻本身。
作者进一步指出，若能将炎症等互补通路纳入评估，可能获得额外信息。由于炎症及促纤维化细胞因子在体液中多为pg/mL水平，常规高通量肽组学对其检测能力有限，因此将毛细管电泳-质谱（CE-MS）肽组学与酶联免疫吸附测定（ELISA）等靶向方法结合，可能实现更全面的分子分层。已有研究显示，PUV胎儿尿液中多种炎症因子，包括IL-2、IL-4、IL-6、TNFα、IFN-γ、MCP-1/CCL2、IL-8/CXCL8等升高，证实其炎症性特征。近期回顾性队列进一步发现，CCL2、CXCL9和CCL4可预测出生后肾衰竭，尽管单个趋化因子的表现不及12PUV，但联合后具有相近预测能力。
“All” CAKUT
随后，作者提出从单一病因模型拓展到“适用于全部CAKUT”的统一分子签名概念。由于多数双侧CAKUT病因罕见，难以分别为每种病因构建独立预测模型；同时现有研究提示，在肾发生相对后期，不同病因最终可能趋同于共同的肾功能损伤分子通路。基于此，研究者分析了一个前瞻性队列中178例CAKUT妊娠的羊水肽组，并结合2年出生后随访。层次聚类结果显示，羊水肽谱更倾向于按出生后肾脏结局而非按CAKUT病因分群，支持存在跨病因共享的肾损伤分子特征。进一步比较结局正常与结局不良患者后，识别出98肽签名bCAKUTPep，并在盲法保留验证集中获得AUC 0.96、敏感度88%、特异度97%的优异表现，且优于羊水量等传统临床指标。该签名中多数为胶原肽，提示结缔组织更新与纤维化相关过程占主导；此外还包含骨桥蛋白、胰蛋白酶抑制剂重链H4等炎症相关肽段，进一步支持炎症参与CAKUT进展。胸腺素-β
4相关肽段与CAKUT严重度也呈显著关联，提示其可能与肾脏修复能力和环境易感性有关，但其具体机制仍待深入研究。
Implementation challenge
在实施挑战部分，作者指出，产前体液蛋白/肽标志物的最终目标是进入临床实践，用于预测疾病进展并支持咨询与决策。相较于尚未显示明确预测能力的ELISA单蛋白策略，胎儿尿液和羊水肽签名已显示出超越传统超声和生化指标的优势。然而，其临床转化并不直接。首先，此类标志物仍需额外的大规模、前瞻性、独立且最好为多中心的验证研究。由于CAKUT属于罕见病，且产前体液样本采集、保存和长期随访组织复杂，这类研究往往耗时甚久。其次，预算限制显著，相关研究多为研究者发起，缺乏制药企业支持，而国际长期资助机制又不足。再者，监管层面对罕见病非遗传学诊断工具的支持仍有限，不过相关机构已开始意识到替代性生物标志物的重要性。
Implementation of mass spectrometry (MS)-based diagnostics
文章还讨论了基于质谱（MS）的诊断实施问题。由于肽签名的检测大概率仍依赖MS平台，因此临床实验室需具备相应技术基础。作者承认，初始设备投入和熟练技术人员配置是现实障碍，但认为随着设备共享、试剂成本替代效应以及标准操作程序的建立，这些障碍可逐步降低。尤其是CE-MS在不同实验室间对尿液肽分析具有较高重复性，质量控制数据显示其技术变异低于预期生物学变异，因此经过良好培训的工程技术人员可开展相关检测。作者据此认为，MS基础肽组学在CAKUT这类罕见病中的临床实施具备现实前景。
Outlook
在展望部分，作者总结指出，尽管常规产前超声和遗传学检测已使CAKUT能够更早被发现并在一定程度上明确病因，但对于疾病严重程度和进展轨迹的判断仍明显不足。现有证据表明，产前体液肽签名在短期内最有可能改善这一局面，不过仍需跨中心验证、资金支持及技术转化。作者特别强调，炎症标志物与疾病进展之间的联系尚未被充分开发，而现有许多研究仅比较标志物与是否存在CAKUT之间的关系，其临床相关性有限。除分子标志物外，作者主张继续改进影像学，尤其是推动超声定义标准化，如“肾脏超声表型（kidney sonotype）”，并结合AI训练的机器学习模型，将多维影像表型与出生后结局相联系。最后，结合更多组学层级与标准化影像学信息，预计将进一步提升CAKUT的表型刻画和出生后肾功能预测能力。
