Aurantio-obtusin 通过调节 LPS-TLR4 轴和 Akt/GLUT4 信号通路，在依赖肠道微生物群的作用下改善糖尿病前期症状

《Journal of Ethnopharmacology》：Aurantio-obtusin ameliorates prediabetes in a gut microbiota-dependent manner via regulating LPS-TLR4 axis and Akt/GLUT4 signaling

　　

陈翔|李梦婷|夏淼淼|杨玉萌|刘瑞|马玲|罗茂

中国四川省泸州市西南医科大学公共卫生学院营养与食品卫生系

摘要

民族药理学意义

决明子（Cassia obtusifolia L.的干燥种子）在东亚医学中传统上被用于治疗代谢紊乱，包括高血糖和血脂异常。橙皮素（AO）是一种从决明子中提取的生物活性蒽醌化合物，具有多种药理活性，决明子是一种用于治疗代谢紊乱的传统草药；然而，其对糖尿病前期的保护作用仍不甚明了。

研究目的

本研究旨在探讨橙皮素对糖尿病前期的影响，并阐明其作用机制，特别关注肠道微生物群对代谢稳态的调节作用。

材料与方法

通过高脂饮食和链脲佐菌素联合处理使小鼠患上糖尿病前期。评估了代谢参数、肝功能、氧化应激、炎症反应、胰岛素信号传导以及肠道微生物群组成。利用粪便微生物群转移和模拟抗生素诱导的无菌条件模型来研究肠道微生物群的功能。

结果

橙皮素显著改善了糖尿病前期小鼠的葡萄糖耐受性、血脂谱和胰岛素敏感性。此外，橙皮素表现出对肝脏的保护作用，表现为血清丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶水平的显著降低。氧化应激得到显著抑制，表现为丙二醛水平的下降，以及抗氧化防御能力的增强，包括超氧化物歧化酶和过氧化氢酶活性的提高以及谷胱甘肽含量的增加。此外，橙皮素还保持了肠道屏障的完整性，减少了内毒素血症，并抑制了Toll样受体4介导的炎症信号传导，同时恢复了PI3K/Akt/GLUT4通路。值得注意的是，肠道微生物群的缺失完全消除了橙皮素的代谢益处。

结论

总体而言，本研究证实了决明子的民族医学价值，表明橙皮素通过调节肠道屏障功能、氧化应激和炎症以及胰岛素信号传导来改善糖尿病前期，而这些过程依赖于肠道微生物群。

引言

糖尿病前期是高血糖的一个关键中间状态，其特征是葡萄糖耐受性和空腹血糖受损（Echouffo-Tcheugui和Selvin，2021；Yau等人，2020）。作为2型糖尿病的前兆，它大大增加了疾病进展和相关并发症的风险（Shang等人，2019）。糖尿病前期患者常表现出胰岛素抵抗、血脂异常和肥胖，这些都与肠道微生物群失调密切相关（Allin等人，2018）。越来越多的研究表明，微生物群失调通过促进内毒素释放、触发炎症途径和破坏胰岛素信号传导来推动糖尿病前期的发展（Liberty等人，2025）。特别是，脂多糖（LPS）诱导的TLR4激活已成为代谢炎症和肝脏胰岛素抵抗的关键驱动因素（Zhang等人，2024）。因此，利用植物来源的生物活性化合物关注肠道微生物组为早期治疗代谢功能障碍提供了潜在的方法。

几千年来，中医一直使用决明子（Jue-Ming-Zi）来“清肝火”和“润肠”。在临床实践中，它也被用于治疗类似代谢综合征的疾病，包括肥胖和“消渴”（S. Zhang等人，2022）。橙皮素（AO）作为一种独特的蒽醌单体，根据中国药典被用作决明子质量评估的标准化合物（Xu等人，2019）。与粗草药提取物不同，AO是一种纯化合物，可以精确地进行机制研究而不受其他植物化学物质的干扰。虽然先前的研究表明AO具有降脂和抗炎作用（Liu等人，2023），但其对糖尿病前期进展的具体作用机制仍需进一步探索。更重要的是，需要迫切阐明AO如何将中医的肠道调节概念与现代微生物群介导的代谢稳态联系起来。

从结构上看，AO具有稳定的蒽醌核心和多个羟基，使其在胃液和肠液中具有很高的稳定性（Wang等人，2021）。这种高肠道保留性使其能够直接与肠道微环境相互作用，使其成为针对微生物群的干预的理想候选物。此外，蒽醌普遍具有氧化还原活性，可作为肠道细菌的底物或调节剂。它们在微生物体内发生生物转化，同时调节微生物群的结构（Shi等人，2025）。因此，AO较低的全身生物利用度但较高的肠道浓度强烈表明其代谢益处主要是通过肠道微生物群介导的。

基于橙皮素的民族药理学意义以及肠道微生物组在调节代谢平衡中的重要作用，我们提出橙皮素通过调节肠道菌群和修复黏膜屏障来发挥对糖尿病前期的治疗作用。我们在糖尿病前期小鼠模型中通过结合代谢表型分析、组织病理学和生化评估、16S rRNA基因测序、微生物群清除、粪便微生物群移植和分子通路分析来验证这一假设。重要的是，我们的研究强调了橙皮素作为从决明子中分离出的代表性生物活性蒽醌，在改善糖尿病前期代谢紊乱方面的作用机制。

章节片段

动物实验设计

雄性C57BL/6J小鼠来自中国成都的成都药康生物技术有限公司。实验中的动物生活在符合特定无病原体标准的环境中。饲养设施内的环境温度被严格控制在20至22摄氏度之间，相对湿度保持在45±5%，提供了稳定且适宜的大气条件。光照周期为12小时光照

HFD/STZ诱导的糖尿病前期小鼠的葡萄糖耐受性和胰岛素抵抗得到了橙皮素治疗的改善

决明子既可作为药用作物也可作为食用作物，在中国广泛种植（图S1A–B）。橙皮素是从决明子中分离出的单体蒽醌（图S1C–D）。在健康小鼠中的毒理学评估显示，剂量为5、10和15 mg/kg的橙皮素未引起肝脏、肾脏或结肠的任何功能障碍或组织学异常（图S2）。通过给予4周的高脂饮食和STZ注射成功创建了糖尿病前期小鼠模型。

讨论

天然化合物因其多靶点调节能力和调节肠道微环境的潜力，成为治疗糖尿病前期胰岛素抵抗的有希望的候选物。事实上，越来越多的系统和文献计量学证据表明，膳食和热带草药中的生物活性化合物在血糖调节中起着重要作用，这一作用是通过天然产物-肠道微生物群途径实现的（Ghazaly等人，2025）。橙皮素是一种

CRediT作者贡献声明

马玲：写作 – 审稿与编辑。罗茂：写作 – 审稿与编辑。杨玉萌：写作 – 初稿撰写、实验设计、数据管理。刘瑞：写作 – 初稿撰写。李梦婷：写作 – 初稿撰写、实验设计、数据管理。夏淼淼：写作 – 初稿撰写、实验设计。陈翔：写作 – 初稿撰写、实验设计、数据管理

未引用的参考文献

Li等人，2024；Li等人，2024；Liu等人，2025；Zhang等人，2022。

伦理声明

所有动物实验均在中国西南医科大学的机构动物护理和使用委员会（IACUC）的监督下进行。

利益冲突

作者声明与本文的发表没有利益冲突。图形摘要使用BioRender软件制作。

数据和材料的可用性

本研究中使用和/或分析的数据集可应要求从相应作者处获取。

资助

本工作得到了中国国家自然科学基金（编号：82370419）和西南医科大学科学研究项目（编号：2021ZKMS037）的支持。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突